Infecciones graves relacionadas con el autismo: estudio
ARRIBA: ISTOCK.COM, JAMESBREY
Si bien los investigadores han encontrado muchas variantes genéticas que parecen aumentar el riesgo de un diagnóstico de autismo, no está claro por qué algunas personas que portan estas mutaciones desarrollan trastornos del espectro autista y otras no. En un estudio publicado hoy (17 de septiembre) en Science Advances, los investigadores apuntan a una posible respuesta: infecciones graves durante la primera infancia. Después de un desafío inmunológico temprano, los ratones macho con una copia mutada del gen complejo de esclerosis tuberosa 2 (Tsc2) desarrollaron déficits en el comportamiento social vinculado a cambios en la microglía, las células inmunitarias del cerebro. Y un análisis de los registros hospitalarios de más de 3 millones de niños mostró que los niños, particularmente los niños, que fueron hospitalizados por infecciones entre los 18 meses y los cuatro años de edad tenían más probabilidades que sus compañeros sanos de recibir un diagnóstico futuro de trastorno del espectro autista (TEA).
Tenemos modelos genéticos, y tenemos muchos modelos de exposición en el útero y modelos de estrés de la vida temprana, pero es bastante raro que las personas mezclen los dos para encontrar esa interacción entre el gen [y] el medio ambiente, dice Audrey. Brumback, un neurólogo pediátrico de la Facultad de Medicina Austin Dell de la Universidad de Texas que no participó en el trabajo. Además, estamos tan centrados en las neuronas en la neurociencia, [pero] una gran parte de nuestro cerebro no es neuronal, agrega. Es realmente emocionante ver el trabajo que explora esas células no neuronales.
Sabíamos que las mutaciones predisponen [a las personas] al autismo, pero si observamos a los pacientes con mutaciones genéticas, no todas las personas con esa mutación tienen autismo, y la pregunta es ¿por qué? dice el neurocientífico Alcino Silva de la Universidad de California, Los Ángeles (UCLA). Uno de esos tipos de mutación, vinculado al autismo en aproximadamente la mitad de las personas que portan las variantes, se encuentra en el complejo de esclerosis tuberosa 1 o 2 genes y puede tener una variedad de síntomas además del autismo. Los ratones con una mutación en Tsc2 tienen algunos de los mismos síntomas, pero hasta hace aproximadamente una década, los déficits sociales que pueden aparecer en las personas con las mutaciones no se habían recreado en el modelo del ratón. Luego, en 2010, el grupo de Silva demostró que desafiar el sistema inmunitario de ratones preñados provocaba un comportamiento similar al TEA en su descendencia mutante Tsc2 .
En el nuevo estudio, Silva y sus colegas explorar más a fondo las interacciones de la genética y el medio ambiente, esta vez en etapas posteriores de desarrollo. Inyectaron un estimulante inmunológico conocido como PolyI:C o solución salina en ratones de tipo salvaje y Tsc2 heterocigotos en los días 3, 7 y 14 posteriores al nacimiento. Después de que los ratones alcanzaron la edad adulta, los investigadores probaron sus comportamientos sociales con la prueba de interacción social de tres cámaras, en la que los ratones se exponen a una cámara que está vacía por un lado y contiene un nuevo ratón por el otro. Veinticuatro horas más tarde, la cámara contiene el ratón ahora familiar en un lado y un nuevo ratón en el otro lado. Todos los ratones pasaron más tiempo con el nuevo ratón el primer día que en el lado vacío de la cámara. Pero sólo los machos Tsc2 heterocigotos que habían recibido el inmunoestimulante en la primera infancia pasaron el mismo tiempo con el ratón familiar y el ratón nuevo el segundo día, en lugar de preferir el ratón desconocido, como hacen normalmente los animales, lo que indica que su entorno social la memoria estaba deteriorada.
Fue muy interesante que estos déficits fueran exclusivos de la memoria social y no resultaran en una sociabilidad deteriorada, una de las tareas distintivas clave utilizadas para evaluar las interacciones sociales en modelos de ratones con TEA, Annie Ciernia, una neurocientífico de la Universidad de Columbia Británica que no participó en el estudio, escribe en un correo electrónico a The Scientist. Esto sugiere que las infecciones virales posnatales (que imitan a PolyI:C) podrían estar interrumpiendo circuitos neuronales únicos importantes para la memoria social que son vulnerables durante el desarrollo postnatal temprano. sus hermanos de tipo salvaje, en lugar de hacer llamadas más cortas a las que los ratones madre pueden responder menos. El grupo de Silva colaboró con el de Stephanie White, bióloga de UCLA y experta en aprendizaje vocal, para investigar el efecto de las infecciones en estas vocalizaciones. El equipo demostró que la activación inmunitaria temprana exacerbó las diferencias en las vocalizaciones entre ratones de tipo salvaje y Tsc2 heterocigotos, y escribió en el artículo que esto puede ser paralelo a los déficits tempranos de comunicación social del TEA observados en humanos.
Luego, los investigadores analizaron la expresión génica en el cerebro de los ratones adultos y encontraron que los genes asociados con la microglía y la señalización del interferón eran más activos en los machos Tsc2 heterocigotos que recibieron el inmunoestimulante, pero no en cualquiera de los otros ratones. El uso de un fármaco para agotar la microglía en estos ratones revirtió los defectos en los comportamientos sociales, incluso después de que la microglía reapareciera meses después.
Este es uno de los primeros ejemplos de cómo la repoblación [de la microglía] abre una nueva oportunidad para remodela la función de la microglía en el adulto y brinda el potencial para una administración terapéutica novedosa en adultos con TEA, escribe Ciernia.
El equipo también descubrió que los ratones sin señalización funcional de interferón debido a una mutación genética o a la inyección del fármaco rapamicina no desarrollan déficits en la memoria social o vocalizaciones después de infecciones simuladas. En conjunto, los hallazgos apuntan a un papel de la señalización de interferón por parte de la microglía en el desarrollo de síntomas similares a los del TEA en ratones. Las diferencias en el desarrollo de microglía en hombres y mujeres pueden ayudar a explicar las diferencias sexuales en la respuesta a la activación inmunológica, dice Silva, y agrega que el autismo es aproximadamente cuatro veces más común en niños que en niñas.
Finalmente , en lo que él llama un Ave María, Silva le pidió a un amigo, el biólogo computacional Andrey Rzhetsky de la Universidad de Chicago, que mirara un conjunto de datos de más de 3,5 millones de reclamos de seguros de salud para ver si había alguna relación entre las infecciones graves y el autismo en humanos. . Regresa meses después y dice: «Esa es la asociación más grande que he encontrado en este conjunto de datos», dice Silva. Los niños varones, independientemente del estado genético, que fueron hospitalizados con infecciones entre las edades de 18 meses y cuatro años tenían un 40 por ciento más de probabilidades de ser diagnosticados con ASD más tarde que los niños que no fueron hospitalizados por infecciones, mientras que para las niñas, la hospitalización por infección en esta edad se asoció con un 30 por ciento más de posibilidades de diagnóstico de TEA. Sin embargo, la diferencia para las niñas no fue estadísticamente significativa.
Este documento debe [interpretarse] como una prueba de que es necesario vacunar a sus hijos, ya que las enfermedades infecciosas no solo pueden ser fatales, sino que también pueden aumentar la riesgo de TEA entre los niños que sobreviven, dice el coautor Manuel López Aranda, neurocientífico de la UCLA.
La combinación de la ciencia básica y el análisis de datos clínicamente relevantes de más de 3 millones de niños es pan comido, dice Tanjala Gipson, neurólogo pediátrico del Hospital Pediátrico Le Bonheur en Memphis, Tennessee, que no participó en el estudio. Las preguntas abiertas incluyen: ¿cómo sé que mi hijo está en riesgo? ¿Debo preocuparme por cada fiebre? ¿Debo preocuparme por cada infección? ella dice. Por lo tanto, un próximo paso sería determinar si existen biomarcadores que indiquen cuándo los niños corren más riesgo.
La rapamicina, el fármaco que los autores usaron para mejorar los efectos de la infección simulada en los ratones, ya se está estudiando. para la esclerosis tuberosa, el trastorno genético causado por las mutaciones Tsc1 y Tsc2, señala. Es otra razón para la esperanza, y siempre hay espacio para la esperanza.
Aclaración (17 de septiembre): El párrafo sobre la asociación encontrada entre la hospitalización por infección y el diagnóstico de autismo en niños se ha modificado para establecer que la asociación no fue estadísticamente significativa para las niñas.