Inmunidad de los mamíferos: ¿Qué tiene que ver el ARNi con esto?
ISTOCK, ADVENTRRSi Xi Zhou hubiera sabido en qué se encontraba hace algunos años, es posible que nunca hubiera buscado la interferencia del ARN (ARNi) en los mamíferos. “En ese momento somos muy jóvenes y un poco ingenuos” dice de sí mismo y de sus colaboradores.
Pero Zhou, biólogo del Instituto de Virología de Wuhan en China, estaba intrigado por dos artículos de 2013 que presentaban evidencia de una respuesta de ARNi contra virus en células madre embrionarias de ratón, células de riñón de hámster bebé y ratones recién nacidos. También había leído con interés las respuestas de los escépticos en el campo y se dispuso a diseñar un estudio que abordara algunas de sus críticas.
El resultado, publicado en junio en Immunity, junto con otros trabajos recientes, ha ayudado a cambiar el debate entre defensores y escépticos de la idea de que los mamíferos, como las plantas y los invertebrados, pueden usar pequeños ARN de interferencia para…
Un nuevo tipo de inmunidad
RNAi se encontró por primera vez en 1998 en nematodos. En este tipo de respuesta inmune, una enzima huésped llamada Dicer corta el ARN de doble cadena, una señal indicadora de un virus de ARN, en fragmentos de 21 a 23 nucleótidos llamados pequeños ARN de interferencia (ARNip). Las cadenas individuales de esos fragmentos se incorporan a un complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC) y se utilizan para reconocer cadenas complementarias de ARN viral para que la enzima Argonaute pueda eliminarlas.
El hallazgo de 1998 provocó una ola de investigación. en este nuevo tipo de inmunidad, y surgió una fuerte evidencia de la importancia del ARN en plantas e invertebrados. Pero pocos laboratorios pudieron encontrar algún rastro de una respuesta de ARNi de mamíferos.
Ver Fighting Viruses with RNAi
Los dos artículos de 2013, publicados juntos en Science, presentó argumentos sólidos a favor del ARNi de mamíferos, pero se mantuvo cierto escepticismo. Benjamin tenOever de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Bryan Cullen del Centro Médico de la Universidad de Duke y Sara Cherry de la Escuela de Medicina de la Universidad de Pensilvania escribieron una minirevisión en la que reconocían que las células madre embrionarias podrían producir ARNip para inhibir la replicación viral.
Entre sus diversos argumentos, tenOever y los demás señalaron que los pequeños ARN utilizados como evidencia de una respuesta de ARNi en células somáticas maduras eran solo cientos de los millones de lecturas de ARN pequeño analizadas, en contraste con el aumento voluminoso de los siARN. visto cuando las células de plantas o invertebrados encuentran ARN de doble cadena. Y el ARNi parecería ser incompatible con una vía inmunitaria de mamíferos que interfiere directamente con sus componentes. A diferencia de los invertebrados y las plantas, las células maduras de los mamíferos tienen un mecanismo inmunitario basado en proteínas, controlado por la señalización del interferón, que corta la proteína Argonaute, que es clave para el ARN, aunque las células madre carecen de esta capacidad.
Zhou leyó la minirevisión una y otra vez. sobre. Luego se dispuso a idear un estudio que pusiera a prueba las dudas de los autores.
Un desafío para los escépticos
En el genoma del enterovirus humano 71 (HEV71), que causa la enfermedad mano-pie-boca, Zhous El equipo encontró un gen para una proteína que parecía ser un supresor viral de RNAi o VSR. Estas proteínas VSR reducen la respuesta de ARNi en plantas e invertebrados y, según sugieren algunos, pueden ayudar a explicar por qué el ARNi en los mamíferos es tan difícil de detectar. El equipo decidió hacer un virus mutante sin la proteína supresora para ver si provocaba una respuesta de ARNi fácilmente detectable en dos líneas diferentes de células somáticas humanas.
Después de 14 meses de experimentos fallidos, dice Zhou, él descubrió que el virus mutante que su grupo estaba usando evolucionó rápidamente para recuperar su función VSR, bloqueando así la actividad de ARNi que estaban buscando. Luego, el equipo volvió a intentarlo con un virus más estable diseñado para carecer de la función VSR y descubrió que provocaba que las células produjeran una cantidad notablemente mayor de siRNA. Para confirmar los resultados, los investigadores eliminaron a Dicer en las células huésped y descubrieron que los ARNip desaparecieron.
El estudio proporciona otro ejemplo [de] la inducción y supresión de la respuesta antiviral de ARNi por un patógeno viral humano. , dice Shou-wei Ding, profesor de virología molecular e inmunología en la Universidad de California, Riverside, quien dirigió uno de los estudios de 2013. Y también muestra que este virus humano ha desarrollado un supresor de ARNi.
Cullen escribió un artículo de vista previa en la misma edición de Immunity que calificó el artículo como una importante adición al campo, al tiempo que advirtió que la importancia fisiológica de una respuesta de ARNi en mamíferos aún no se ha determinado.
Ver La era del ARN: una cartilla
tenOever sigue sin estar convencido. Él sugiere que algunos de los resultados de Zhous pueden ser evidencia de una respuesta de interferón en lugar de ARNi. Este artículo es inconsistente con los hallazgos de muchos otros laboratorios, le dice a The Scientist, incluido el suyo propio. Muchos de estos hallazgos negativos no se publican, señala. No sé cómo ser más que pesimista sobre esta idea del ARNi en los mamíferos, dice.
Ding señala que el control del interferón y el mecanismo del ARNi podrían estar relacionados. Queda una posibilidad de que el ARNi pueda estar bajo la regulación del interferón, dice. La relación entre estos dos también es algo que esperamos ver en el futuro.
Mientras persisten los desacuerdos, Chris Sullivan de la Universidad de Texas en Austin dice que el estudio de Zhous, junto con la pareja en 2013 y otro publicado el año pasado por Ding y Kate Jeffrey de la Facultad de Medicina de Harvard, han cambiado la conversación sobre el ARNi en los mamíferos. Hace unos cuatro años, el debate era: ¿hay algún signo o característica de interferencia del ARN en los mamíferos? le dice a El Científico. Aunque eso ha sido respondido, dice, la pregunta principal sigue sin resolverse, y es, ¿es la interferencia de ARN [en mamíferos] una respuesta antiviral relevante o significativa? Y no creo que haya ninguna evidencia que pruebe eso todavía.
Y. Qiu et al., Los pequeños ARN derivados de virus humanos pueden conferir inmunidad antiviral en mamíferos, Immunity, 46:9921004, 2017.
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