Inmunosupresores vinculados a reacciones graves en personas con perfil genético común
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Un equipo de investigación dirigido por Stanford Medicine ha identificado un perfil genético común que predice reacciones graves y potencialmente fatales a cuatro poderosos inmunosupresores drogas El perfil genético se encuentra en alrededor del 20% de la población general.
Las reacciones al fármaco, informadas en un estudio publicado en línea el 17 de noviembre en Annals of the Rheumatic Diseases, se identificaron en pacientes con una afección rara llamada enfermedad de Still. Los medicamentos se recetan para una variedad de afecciones, y dos de los medicamentos se administraron para casos graves de COVID-19, lo que genera preocupación de que una gran cantidad de pacientes estén en riesgo.
«Debemos tener precaución con el uso de estos medicamentos», dijo Vivian Saper, MD, reumatóloga pediátrica y alergóloga de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford y autora principal del estudio. Los medicamentos reducen la inflamación y pueden ayudar a revertir una tormenta de citocinas, en la que una sobreabundancia de señales inmunitarias provoca una inflamación grave. «Estos medicamentos son asombrosos, excepto cuando no lo son», dijo Saper, y agregó que el equipo de investigación espera que la FDA agregue una advertencia en la etiqueta que requiera una evaluación previa a la prescripción para los genes de riesgo.
Saper comparte la autoría principal del estudio con Michael Ombrello, MD, del Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel. Los autores principales del estudio son Elizabeth Mellins, MD, profesora de pediatría en Stanford Medicine, quien inició el proyecto, y Jill Hollenbach, Ph.D., de la Universidad de California-San Francisco.
Los medicamentos en en cuestión son anakinra, canakinumab y rilonacept, que bloquean la molécula inmunitaria interleucina-1 (IL-1), que provoca inflamación; y tocilizumab, que bloquea la señal inmunitaria proinflamatoria llamada interleucina-6 (IL-6).
La mayoría de los médicos no conocen los riesgos que conllevan estos medicamentos, dijo Saper, y agregó que un análisis de sangre ampliamente disponible puede revelar la firma genética riesgosa. Identificar a los pacientes en riesgo es cuestión de saber qué prueba de laboratorio solicitar.
Nuevos y misteriosos problemas pulmonares
Cuando se introdujeron en el A principios de la década de 2010, revolucionaron el tratamiento de varias afecciones autoinflamatorias, incluida la enfermedad de Still, que se caracteriza por fiebre alta e inflamación articular grave. (En los niños, la enfermedad también se denomina artritis idiopática juvenil sistémica). Para muchos pacientes, los medicamentos eliminan los síntomas y reducen o incluso previenen los brotes.
Sin embargo, en 2013, un artículo científico informó , nuevos problemas pulmonares potencialmente mortales en algunos pacientes de Still. Los investigadores de Stanford plantearon la hipótesis de que las infecciones pulmonares podrían ser responsables, o que algunos pacientes de Still podrían tener un perfil genético que causara los problemas pulmonares.
Para su estudio, los investigadores obtuvieron resultados de biopsias pulmonares y tomografías computarizadas de pulmones de pacientes alrededor del mundo. Los patólogos del equipo notaron características de una patología pulmonar poco común llamada proteinosis alveolar, en la que los espacios de aire en el órgano se llenan con una proteína que normalmente forma el surfactante pulmonar. (En un pulmón sano, una capa delgada de surfactante cubre los alvéolos para ayudarlos a permanecer abiertos). Los radiólogos del equipo también señalaron que un subgrupo de pacientes se sometió a tomografías computarizadas de los pulmones que mostraron una combinación extraña de anomalías en los tejidos y ganglios linfáticos de apariencia inusual. .
Mellins y Saper analizaron el historial de pacientes con características patológicas y de TC pulmonar y descubrieron que todos estaban tomando bloqueadores de IL-1 o IL-6; los pacientes sin esta combinación no estaban tomando los medicamentos. «Dijimos: ‘Vaya, creemos que son los medicamentos'», dijo Saper.
Mientras tanto, Mellins extrajo perfiles de antígeno leucocitario humano (HLA) de los datos genéticos de 20 pacientes con enfermedad pulmonar y encontró que más de la mitad compartía la misma firma genética. Los HLA son las proteínas en las superficies celulares que distinguen los tejidos «propios» de los «ajenos».
La evidencia apunta a una reacción al fármaco
«Tomé el teléfono y llamó a Jill Hollenbach, inmunogenetista de la UCSF, y ella dijo: «Esto es extraordinario», dijo Mellins. Hollenbach pensó que los resultados indicaban una reacción grave al fármaco en lugar de una característica genéticamente vinculada de la enfermedad de Still.
Los investigadores se dieron cuenta de que los pacientes con problemas pulmonares cumplían los criterios para la reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos, o DRESS, un tipo de reacción grave y tardía a los medicamentos. Si bien las características de DRESS, que fácilmente se pasan por alto con la enfermedad de Still, comenzaron poco después de que se comenzó a tomar el medicamento, en promedio, tomó 14 meses con los medicamentos para que la enfermedad pulmonar grave de los pacientes se hiciera evidente.
Los investigadores compararon 66 síntomas de Still pacientes con enfermedad que recibieron DRESS con 65 pacientes a los que les fue bien con los medicamentos. Entre otros problemas, tres cuartas partes de los pacientes con DRESS, con o sin enfermedad pulmonar, tenían niveles de enzimas hepáticas que indicaban una disfunción hepática grave y el 64 % desarrolló una tormenta de citoquinas.
Las reacciones no siempre fueron reconocidas por los médicos de los pacientes. A los pacientes a los que se les quitó y se les mantuvo alejados de los medicamentos les fue bien. Trágicamente, de 33 pacientes que siguieron tomando los medicamentos después de que comenzaron las reacciones, nueve murieron.
«Esta [reacción al medicamento] es una señal muy, muy complicada, y es difícil para los médicos darse cuenta de que dejar de tomar el medicamento es lo que haces, especialmente si hay afectación de órganos, como disfunción pulmonar o hepática», dijo Saper.
La firma genética que confiere un mayor riesgo se encuentra en el 20 % de la población en general y en el 80 % de pacientes en el estudio que tenían DRESS. Los análisis de sangre para marcadores HLA están disponibles en laboratorios clínicos. Dado que la prueba genética no predijo todos los que reaccionaron, este estudio indica que los médicos deben estar atentos a las reacciones de DRESS a los inhibidores de IL-1 e IL-6.
Preocupación por COVID-19
Dos de los medicamentos bloqueadores del sistema inmunitario, tocilizumab y anakinra, se han utilizado recientemente en pacientes que experimentan tormentas de citoquinas debido a una COVID-19 grave.
Esto preocupa al equipo de investigación porque los marcadores HLA de riesgo son bastante comunes. Un informe científico reciente sobre 24 pacientes muy enfermos con COVID-19 tratados con tocilizumab señaló que seis pacientes murieron. Los investigadores de Stanford sugieren precaución al usar este medicamento para el COVID-19.
«Existe toda esta evidencia circunstancial en pacientes con COVID-19, pero requiere más investigación», dijo Saper.
Mientras tanto, los investigadores esperan que los hallazgos impulsen rápidamente la prueba HLA de los pacientes de Still.
«Un imperativo que tenemos es: ‘El fármaco adecuado, para la persona adecuada, en el momento adecuado'», dijo Saper. enfermedad de Still, para la mayoría de las personas estos medicamentos son exactamente correctos. Pero hemos podido identificar una prueba genética simple que podría decir si este no es el medicamento adecuado para usted».
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Mitigar el daño pulmonar, la mortalidad debido al SARS-CoV-2 Más información: Vivian E Saper et al, Las reacciones de hipersensibilidad retardada grave a los inhibidores de IL-1 e IL-6 se vinculan con los alelos comunes HLA-DRB1*15, Annals of the Rheumatic Diseases (2021). DOI: 10.1136/annrheumdis -2021-220578 Información de la revista: Annals of the Rheumatic Diseases
Proporcionado por el Centro Médico de la Universidad de Stanford Cita: Inmunosupresores vinculados a reacciones graves en personas con un perfil genético común ( 2021, 23 de noviembre) obtenido el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-immunosuppressants-linked-severe-reactions-people.html Este documento está sujeto a derechos de autor. de estudio o investigación privada, ninguna parte puede ser reproducida sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona f o solo con fines informativos.