Intercambio de mitocondrias

WIKIMEDIA, LOUISA HOWARD

Hace diez años, el biólogo molecular Darwin Prockop y su equipo de la Universidad Texas A&M observaron algo inesperado en un cocultivo de células madre mesenquimales humanas (MSC) y las células de rata dañadas que debían rescatar. Los investigadores encontraron que las células de rata contenían ADN mitocondrial humano de manera constante.

Aunque algo sorprendente, tenía sentido que una infusión de mitocondrias pudiera devolver la salud a una célula dañada. Después de todo, las mitocondrias son la “central eléctrica” orgánulos que producen la moneda de energía celular llamada ATP y «limpiar»; especies reactivas de oxígeno que pueden causar estragos en una célula si no se controlan, dijo Prockop. Las mitocondrias también son sensibles a los cambios en el entorno celular y se encuentran entre los primeros orgánulos que se dañan en condiciones estresantes, como niveles bajos de oxígeno o reperfusión rápida después de un shock como un ataque al corazón. Las mitocondrias dañadas pueden convertirse rápidamente en impulsores de la apoptosis.

Para averiguar cómo…

Es el tipo de cosas en las que si no las buscas, no las ves, dijo Prockop. .

Ahora, una década y docenas de estudios más tarde, los investigadores todavía están examinando la transferencia mitocondrial intercelular, con miras a encontrar la mejor manera de aprovechar el proceso para rescatar tejidos dañados por eventos relacionados con el estrés, como la isquemia y la inflamación. Los científicos también están trabajando para responder a una letanía de preguntas sobre qué hace posible la transferencia y el papel que juega este fenómeno en la reparación de tejidos mediada por MSC.

Los mecanismos básicos no están realmente claros, dijo Jahar Bhattacharya, quien estudia fisiología celular en la Universidad de Columbia y fue coautor de un estudio de Nature Medicine de 2012 que demostró la transferencia mitocondrial de MSC humanas a células de ratón in vivo. Su grupo descubrió que las CMM murinas y humanas derivadas de la médula ósea podían transferir mitocondrias a células epiteliales pulmonares dañadas en un modelo de ratón con lesión pulmonar aguda, restaurando la función del órgano y mejorando la supervivencia de los animales. El equipo de Bhattacharya observó que las MSC se unían a las paredes alveolares y formaban nanotubos y microvesículas para transportar las mitocondrias entre las células.

Bhattacharya dijo que se sorprendió al descubrir que, en ratones sanos, las MSC de donantes mitrocondriales migraban a través de los pulmones sin formar tales uniones, lo que sugiere que el daño celular puede desempeñar un papel en la dirección del proceso de entrega de orgánulos.

Otros grupos también han encontrado evidencia de que este puede ser el caso. El año pasado, investigadores del Hospital Qilu de la Universidad de Shandong en China informaron en Microvascular Research que las MSC humanas cocultivadas con células epiteliales del cordón umbilical humano (HUVEC) formaron nanotubos de túnel y entregaron mitocondrias a las HUVEC con mayor frecuencia cuando la las células receptoras se dañaron por privación y reperfusión de oxígeno y glucosa. Y en enero, el biólogo celular Xiang Wang de la Universidad de Bergen en Noruega y su colega mostraron en Cell Death & Diferenciación de que las células neuronales de rata dañadas por la luz ultravioleta formaron sus propios nanotubos que contienen actina, y que estas estructuras eran necesarias para que las células vecinas sanas generaran mitocondrias frescas y salvaran de manera efectiva las células dañadas. El grupo de Wang ahora está trabajando para identificar las señales específicas que impulsan este proceso. En este momento no sabemos cómo está sucediendo esto, le dijo a The Scientist.  

Bhattacharya dijo que está claro que la transferencia debe ser un proceso activo porque, con 1 micra de diámetro, un orgánulo del tamaño de una mitocondria no tendría ninguna posibilidad de entrar pasivamente en una célula. Un micrón es un número grande cuando estás realmente cerca de una célula, dijo.

Aunque la absorción celular de las mitocondrias del donante es en gran parte un misterio, el grupo de Bhattacharyas ha demostrado que se puede detener usando medicamentos que bloquean la endocitosis. . Una proteína llamada Miro1 también se ha implicado recientemente en el proceso. Miro1 es una Rho-GTPasa que parece transportar mitocondrias a lo largo de una carretera de actina dentro de nanotubos de túnel. En el estudio The EMBO Journal publicado el año pasado, científicos del CSIR-Institute of Genomics and Integrative Biology en Delhi, India, y sus colegas demostraron, utilizando células humanas y de ratón, que la sobreexpresión de Miro1 mejoraba las capacidades de las MSC. para donar mitocondrias y rescatar células epiteliales dañadas in vitro, así como en un modelo de inflamación de las vías respiratorias en ratones.

A medida que se siguen resolviendo los detalles, algunos grupos ya están aplicando lo que se sabe sobre la transferencia mitocondrial a la práctica clínica. preguntas. Recientemente se descubrió que la administración mitocondrial por parte de las MSC a partir de la gelatina de Whartons recolectada de los cordones umbilicales restaura la función de las células que carecen de su propio ADN mitocondrial. Esto sugiere que el proceso puede ser útil para tratar defectos mitocondriales. El suministro mitocondrial mediado por MSC también se ha utilizado para reparar el daño causado por el humo del cigarrillo en ratones, según un artículo de 2014 del American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology.

de las mitocondrias en ese proceso, si aún no se conoce ninguna, la terapia basada en MSC para el daño pulmonar se probará en un ensayo clínico de Fase 1. Algunos científicos, como Prockop, dicen que tales ensayos son prematuros. Todo el campo de MSC se está adelantando a sí mismo, dijo. De los miles de estudios que muestran efectos prometedores de las MSC en tejidos dañados en modelos animales, agregó Prockop, la transferencia de mitocondrias explicaría muchos de los datos.

Otros investigadores están pasando por alto las MSC por completo y administrando mitocondrias solas a los tejidos dañados. . James McCully, que estudia cirugía cardíaca en el Boston Childrens Hospital, está a favor de este enfoque porque evita los efectos desconocidos de administrar MSC completas y porque lleva menos tiempo aislar los orgánulos que cultivar células madre para uso terapéutico. Hace tres años, su grupo mostró en el American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology que las mitocondrias desnudas inyectadas en un corazón de conejo privado de oxígeno justo antes de la reperfusión protegieron a los cardiomiocitos del daño y mejoraron la función cardíaca durante un mes. más adelante.

Algunos científicos se muestran escépticos en cuanto a si las células pueden aceptar mitocondrias libres. Prockop dijo que ha intentado entregar mitocondrias libres a las células receptoras sin éxito, pero señaló que alguien más puede tener condiciones diferentes.

McCully dijo que, en las manos de su laboratorio, varios tipos de células pueden recibir mitocondrias desnudas y las reciben. , y que las células HeLa pueden retenerlos hasta 50 pases. No hay magia en absoluto, dijo.

Su grupo describió recientemente algunos de los detalles del proceso; según un artículo publicado en Biology Open en mayo, los investigadores descubrieron que, al igual que con las mitocondrias administradas por MSC, la internalización de las mitocondrias desnudas dependía de la endocitosis mediada por actina. También descubrieron que las mitocondrias desnudas rescataban las células dañadas aumentando los niveles de ATP y el consumo de oxígeno de las células rescatadas.

El equipo de McCully ahora está optimizando un método para recolectar mitocondrias rápidamente y entregarlas en corazones de cerdos isquémicos justo antes reperfusión, con el objetivo de obtener un proceso simplificado en los ensayos clínicos.

Mientras tanto, Wang, Bhattacharya y otros continúan tratando de comprender los conceptos básicos de la transferencia de mitocondrias intercelulares, como qué señales moleculares interpretan las mitocondrias del donante. para rescatar células, cómo sobreviven los orgánulos en células previamente deficientes en mitocondrias y hasta qué punto el intercambio de mitocondrias puede estar involucrado en la reparación normal del tejido.

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