‘Interruptor de decisión’ descubierto en mutaciones vinculadas a un tumor cerebral común
Un mapa de omisión de densidad de electrones de cristalografía de rayos X que muestra un cambio estructural en el sitio de dimerización de EGFR del receptor mutado (indicado por una malla verde), lo que lleva a un aumento de EREG- dimerización impulsada. El aminoácido mutado es de color rojo. Crédito: Universidad de Yale
Investigadores del Instituto de Biología del Cáncer de Yale han aclarado el papel de una mutación tumoral asociada al cáncer recurrente en el glioblastoma multiforme (GBM), el tipo de tumor cerebral maligno más común y más agresivo. Los hallazgos fueron publicados hoy en Nature.
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está frecuentemente mutado en los cánceres y es un objetivo terapéutico importante y exitoso, especialmente en el cáncer de pulmón. Sin embargo, a pesar de que las mutaciones de EGFR ocurren en aproximadamente el 24 % de los casos de GBM, el tratamiento con inhibidores de EGFR no ha tenido éxito en este cáncer.
En el nuevo estudio, el equipo de investigación mostró que las mutaciones extracelulares más comunes que ocurren en GBM impiden que el EGFR discrimine entre los siete factores de crecimiento diferentes que normalmente lo activan. El EGFR se activa cuando la unión de un factor de crecimiento hace que dos receptores se unan en un dímero. Diferentes factores de crecimiento normalmente estabilizan los dímeros de EGFR con distintas estructuras y cinéticas de activación, que señalan de manera diferente para especificar o sesgar el resultado celular. Algunos detienen el crecimiento celular, mientras que otros (incluida una proteína conocida como factor de crecimiento epidérmico [EGF]) lo promueven. El equipo del Instituto de Biología del Cáncer de Yale descubrió que los EGFR mutados observados en GBM reaccionan a los siete ligandos diferentes del receptor como si fueran EGF, lo que induce el tipo de dímeros que señalan para promover la proliferación celular.
«Al principio se pensó que estas mutaciones solo activaban el receptor EGF, al igual que las mutaciones que se observan en el cáncer de pulmón, pero nuestros resultados muestran que también cambian el tipo de señal emitida por el receptor», dijo Mark Lemmon, codirector de la Instituto de Biología del Cáncer de Yale, subdirector del Centro de Cáncer de Yale, profesor de farmacología David A. Sackler y autor principal del estudio. «Nuestros resultados brindan nuevos conocimientos sobre cómo el receptor EGF diferencia un factor de crecimiento activador de otro y, con estas mutaciones, se pierde esa capacidad de distinción».
En un esfuerzo de colaboración entre los laboratorios Lemmon y Ferguson del instituto , Anatoly Kiyatkin, científico investigador de Yale, descubrió que las mutaciones de GBM reducen la capacidad de EGFR para distinguir entre EGF y epirregulina (EREG), otro factor de crecimiento que se une al receptor de EGF en ensayos celulares. El estudiante graduado Chun Hu, primer autor del estudio, demostró que las mutaciones permiten que EGFR forme dímeros fuertes en respuesta a EREG y otros ligandos de baja afinidad. Usando cristalografía de rayos X, Hu trabajó con Carlos A. Leche, un estudiante universitario de Yale, para mostrar cómo dos de las mutaciones de GBM alteran el proceso de activación del receptor para que EREG impulse el mismo tipo de dímero de señalización que normalmente se ve con EGF.
Con base en estos hallazgos, los investigadores sugieren un papel importante de la discriminación de ligandos alterada por EGFR en el desarrollo del glioblastoma multiforme, con implicaciones potenciales para la orientación terapéutica en este y otros cánceres. «Nuestros resultados muestran una buena combinación de trabajo celular, biofísica de soluciones y cristalografía que demuestra cómo un pequeño cambio en la cadena lateral de un aminoácido puede cambiar la dirección de la biología», dijo Lemmon.
GBM representa 48 % de todos los diagnósticos de tumores cerebrales malignos primarios y se espera que más de 13,000 estadounidenses sean diagnosticados con GBM este año. La tasa de supervivencia a cinco años para los pacientes con GBM es solo del 6,8 %, y se estima que la duración promedio de la supervivencia es de solo 12 a 18 meses.
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El silenciador: un estudio revela cómo un gen del cáncer promueve el crecimiento tumoral Más información: Mark Lemmon, Las mutaciones del glioblastoma alteran la estructura del dímero EGFR para prevenir el sesgo del ligando, Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-021-04393-3 Información de la revista: Nature
Proporcionado por la Universidad de Yale Cita: ‘Interruptor de decisión’ descubierto en mutaciones vinculadas al cerebro común tumor (2022, 9 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-decision-mutations-linked-common-brain.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.