Investigadores avanzan en la identificación de causas genéticas de trastornos raros del neurodesarrollo
Diagrama de Venn que muestra genes superpuestos identificados en la cohorte que los investigadores estudiaron en 2015 (TBM1) y la del estudio actual (TBM2). Tenga en cuenta que el número (16) de genes superpuestos en ambas cohortes es muy pequeño; esto representa la amplia heterogeneidad genética en los trastornos del neurodesarrollo. Crédito: los autores/AJHG, 2021
Identificar las causas genéticas de los trastornos del neurodesarrollo raros puede ser todo un desafío. En un estudio reciente, un equipo científico mundial, incluidos investigadores de la Facultad de Medicina de Baylor, trabajó para encontrar respuestas genéticas para las familias turcas.
«Es muy común en la práctica clínica ver a un paciente cuyas características no coinciden con lo que se ha documentado en la literatura, lo que limita la capacidad del médico para guiar la atención clínica y brindar información sobre qué otros miembros de la familia podrían estar en riesgo», dijo Dr. Tadahiro Mitani, asociado postdoctoral en el laboratorio del Dr. James R. Lupski en el Baylor College of Medicine.
En el estudio actual, explica Mitani, quien es el primer autor del trabajo de un equipo de 50 Investigadores de todo el mundo buscaron identificar las causas genéticas de trastornos raros del neurodesarrollo en 234 sujetos y 20 casos no resueltos previamente de familias afectadas de la población turca.
«Para lograr este objetivo, integramos tecnologías de detección de todo el genoma, incluida la secuenciación del exoma y la secuenciación del genoma completo, y herramientas computacionales y análisis bioinformáticos recientemente desarrollados para mejorar nuestra capacidad de identificar los fundamentos genéticos de neurodesarrollos raros tales», dijo el coautor correspondiente, el Dr. Davut Pehlivan, profesor asistente de neurología pediátrica en BCM.
Los investigadores comenzaron este proyecto en 2011 y, a lo largo de los años, desarrollaron una estrecha colaboración con médicos y pacientes de todo el mundo, así como como con investigadores en los campos de la genética, la genómica y la bioinformática. El equipo utilizó GeneMatcher, un ‘servicio de emparejamiento’ basado en la web de acceso gratuito diseñado para permitir conexiones entre médicos e investigadores de todo el mundo que comparten un interés en el mismo gen o genes.
Diagnóstico mejorado
El equipo identificó nuevos genes y confirmó genes previamente asociados con trastornos del neurodesarrollo. Pudieron hacer un diagnóstico molecular en 181 de 254 (71 %) de los individuos de este estudio y en aproximadamente el 80 % de los trastornos del neurodesarrollo en general. Veinte de los 181 individuos diagnosticados habían sido estudiados antes, pero en ese momento los investigadores no identificaron un diagnóstico genético.
«Nuestros hallazgos confirman que la aplicación de herramientas moleculares y computacionales recientemente desarrolladas en datos existentes puede proporcionar respuestas a familias previamente no diagnosticadas», dijo Pehlivan.
Una nueva perspectiva de los trastornos complejos del neurodesarrollo
«Es importante destacar que también encontramos una explicación para el desafío diagnóstico que presentan las condiciones con características que no coinciden lo que se ha informado en la literatura médica», dijo Mitani, actualmente en la Universidad Médica Jichi, Tokio, Japón. «Determinamos que la acumulación de combinaciones particulares de mutaciones genéticas causantes de enfermedades raras en múltiples genes, un fenómeno llamado variación patógena multilocus, da como resultado características complejas únicas para cada individuo».
La idea original de que un solo causado por una mutación en un solo gen no explica la variedad de trastornos complejos del neurodesarrollo», explicó Pehlivan.
En la variación patogénica multilocus, un paciente puede tener múltiples genes mutados. Por ejemplo, una mutación genética puede resultar en una enfermedad muscular y una mutación genética diferente que conduce a una enfermedad cerebral, mientras que en otro paciente una mutación puede afectar los riñones y otro el cerebro.La acumulación de combinaciones específicas de genes mutados múltiples raros da como resultado condiciones con características complejas que son únicas. a cada individuo.
Los pacientes pueden presentar trastornos del neurodesarrollo que comparten similitudes pero también tienen diferencias importantes, que n deben tenerse en cuenta al decidir el tratamiento y al evaluar el riesgo para otros miembros de la familia.
«En este estudio, por primera vez aplicamos estrictamente un conjunto de criterios para evaluar la variación patógena multilocus en nuestros pacientes y encontró que estaba presente en el 28,9% de los casos en los que establecimos un diagnóstico genético», dijo Pehlivan. «Nuestros hallazgos confirman el valor de aplicar rutinariamente estos criterios para evaluar la contribución de la variación patogénica multilocus a los trastornos raros del neurodesarrollo y nuevamente revelaron por qué los estudios genómicos son superiores a las pruebas de un solo gen».
«Los análisis integrados de la Las características genéticas y genómicas de cada paciente permitieron al equipo mejorar su capacidad para llegar a un diagnóstico en muchos casos», dijo la coautora, la Dra. Zeynep Coban Akdemir, profesora asistente de la Escuela de Salud Pública de UT Health-Houston. «La mayoría de los pacientes con variación patógena multilocus pertenecen a familias consanguíneas».
«Con estudios como este, buscamos abordar el desafío de encontrar la causa de trastornos genéticos raros actualmente sin explicación», dijo el coautor. Dra. Jennifer Posey, profesora asistente de genética molecular y humana en BCM. Posey también dirige el programa BCM-GREGoR (Investigación genómica para dilucidar la genética de los raros), recientemente lanzado, una parte del Consorcio GREGoR financiado por NIH.
El enfoque integral de los investigadores también agrega un valioso recurso de información. al estudio de la función de los genes humanos, la biología humana y los mecanismos moleculares involucrados en los trastornos del neurodesarrollo, todo lo cual puede conducir a mejores diagnósticos y tratamientos.
El estudio fue publicado en The American Journal of Human Genetics.
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Trastornos genéticos raros más complejos de lo que se pensaba Más información: Tadahiro Mitani et al, Alta prevalencia de variación patógena multilocus en trastornos del neurodesarrollo en la población turca, The American Journal of Human Genética (2021). DOI: 10.1016/j.ajhg.2021.08.009
GeneMatcher: genematcher.org/ Información de la revista: American Journal of Human Genetics