Investigadores crean una herramienta analítica que abre una nueva frontera en el descubrimiento del cáncer
Crédito: CC0 Public Domain
Las regiones codificantes de genes constituyen el 2 % del genoma humano. Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital han desarrollado una herramienta informática para identificar las alteraciones que impulsan la formación de tumores en el 98 % restante del genoma. El método ayudará al descubrimiento de oncogenes y avances en medicina de precisión para niños y adultos con cáncer.
El enfoque, detallado hoy en la revista Nature Genetics, se denomina expresión cis o cis-X. Los investigadores desarrollaron el innovador método analítico para identificar nuevas variantes patogénicas y oncogenes activados por dichas variantes en el ADN regulador no codificante de los tumores de los pacientes. Cis-X funciona identificando la expresión anormal del ARN tumoral. Los investigadores analizaron la leucemia y los tumores sólidos y demostraron el poder del enfoque.
El ADN no codificante, que no codifica genes, constituye el 98 % del genoma humano. Sin embargo, la creciente evidencia sugiere que más del 80% del genoma no codificante es funcional y puede regular la expresión génica. Los estudios de población han identificado variantes en el ADN no codificante que están asociadas con un riesgo elevado de cáncer. Pero solo se ha descubierto una pequeña cantidad de variantes no codificantes en los genomas tumorales que contribuyen al inicio del tumor. Encontrar estas variantes requirió el análisis de secuenciación del genoma completo de una gran cantidad de muestras de tumores.
«Cis-X es un cambio fundamental con respecto a los enfoques existentes que requieren miles de muestras de tumores y solo identifican variantes no codificantes que ocurren de manera recurrente». dijo Jinghui Zhang, Ph.D., presidente del Departamento de Biología Computacional de St. Jude. Ella y Yu Liu, Ph.D., anteriormente de St. Jude y ahora del Shanghai Children’s Medical Center, son los autores correspondientes. Liu también es uno de los primeros autores.
«Al usar la transcripción de genes aberrantes para revelar la función de variantes no codificantes, desarrollamos cis-X para permitir el descubrimiento de variantes no codificantes que provocan cáncer en genomas tumorales individuales», dijo Zhang. «La identificación de variantes que conducen a la desregulación de los oncogenes puede ampliar el alcance de la medicina de precisión a regiones no codificantes para identificar opciones terapéuticas para suprimir los oncogenes activados de forma anómala en los tumores».
Inspiración
Cis- X se inspiró en un artículo científico de 2014 de Thomas Look, MD, del Dana-Farber Cancer Institute y sus colegas. Look es coautor del artículo actual. Trabajando en líneas celulares, el equipo de Look identificó variantes de ADN no codificantes responsables de la activación anormal de un oncogén (TAL1) que condujo a la leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL). La investigación impulsó a Zhang a continuar con su antiguo interés por examinar las variaciones en la expresión de cada copia de un gen.
Cis-X funciona buscando genes con expresión alterada de dos maneras. Los investigadores utilizaron el genoma completo y la secuenciación del ARN para encontrar genes que se expresan en un solo cromosoma y se expresan en niveles aberrantemente altos.
+ «Puede ser ruidoso cuando se analiza el desequilibrio de la expresión génica entre los alelos», dijo Liu. . «Este análisis utilizó un modelo matemático novedoso que convierte a cis-X en una herramienta robusta para el descubrimiento».
Cis-X luego busca la causa de la expresión anormal buscando alteraciones en las regiones reguladoras del ADN no codificante dentro de una arquitectura genómica tridimensional. «El enfoque imita la forma en que funcionan las variantes en las células vivas», dijo Liu. Las alteraciones incluyen cambios como reordenamientos cromosómicos y mutaciones puntuales.
«Pocas variaciones funcionales no codificantes ocurren con una alta recurrencia, pero son impulsores importantes de la iniciación y progresión del tumor», dijo Zhang. «Sin identificar la variante no codificante, es posible que no tengamos una imagen completa de lo que causó el cáncer».
Confirmación
Los investigadores usaron cis-X para analizar los genomas del cáncer de 13 T- TODOS los pacientes con los datos generados como una colaboración entre St. Jude y el Centro Médico Infantil de Shanghái. El algoritmo identificó variantes no codificantes activadoras de oncogenes conocidas y novedosas, así como un posible nuevo oncogen T-ALL, PRLR.
Los investigadores también demostraron que el método funcionó en tumores sólidos pediátricos y adultos, incluido el neuroblastoma, un cáncer infantil de células nerviosas inmaduras. Los tumores sólidos plantearon un mayor desafío analítico. A diferencia de la leucemia, los tumores sólidos a menudo tienen una cantidad anormal de cromosomas que no están uniformemente distribuidos en el tumor.
«Cis-X ofrece un enfoque nuevo y poderoso para investigar el papel funcional de las variantes no codificantes en el cáncer, que pueden expandir el alcance de la medicina de precisión para tratar el cáncer causado por tales variantes», dijo Zhang.
El software Cis-X está disponible públicamente sin costo para los investigadores a través del repositorio de software GitHub, St. Jude Cloud y la página del laboratorio de Zhang. .
Explore más
Perfiles genómicos de línea germinal de niños, adultos jóvenes con tumores sólidos para informar el manejo y el tratamiento Más información: Liu, Y., Li, C., Shen, S. et Alabama. Descubrimiento de variantes reguladoras no codificantes en genomas de cáncer individuales mediante el uso de cis-X. Nat Genet (2020). doi.org/10.1038/s41588-020-0659-5 Información de la revista: Nature Genetics
Proporcionado por St. Jude Children’s Research Hospital Cita: Los investigadores crean un análisis herramienta que abre una nueva frontera del descubrimiento del cáncer (6 de julio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-rsearchers-analytic-tool-frontier-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.