Investigadores desarrollan nuevo método de tratamiento para la psoriasis
Crédito: Universidad de Harvard
La psoriasis, una afección crónica de la piel que causa manchas rojas, escamosas y con picazón, afecta a más de 8 millones de estadounidenses y 125 millones de personas en todo el mundo. Los medicamentos basados en moléculas pequeñas, como los esteroides, pueden penetrar la piel para tratar la afección, pero pueden causar irritación y adelgazamiento de la piel y su eficacia puede disminuir con el tiempo. Se han desarrollado anticuerpos que se dirigen a moléculas específicas relacionadas con la inflamación asociadas con la psoriasis, pero debido a que no se pueden administrar a través de la piel, se inyectan con agujas y jeringas, lo que limita su aceptación y puede tener efectos secundarios sistémicos negativos.
Un equipo de investigadores del Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada de Harvard y la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson (SEAS) ha sorteado estas limitaciones mediante el uso de una combinación de líquido iónico (IL) para administrar con éxito un pequeño ARN de interferencia ( tratamiento basado en siRNA) directamente sobre la piel en un modelo de ratón con psoriasis, lo que reduce significativamente los niveles de citoquinas inflamatorias y los síntomas de la psoriasis sin efectos secundarios sistémicos. La investigación se publica hoy en Science Advances.
«En comparación con otras tecnologías que han demostrado la entrega de ácidos nucleicos a la piel, nuestra plataforma IL ofrece oportunidades únicas en términos de capacidad de ajuste, un excelente perfil de seguridad y economía». ampliación», dijo el primer autor Abhirup Mandal, Ph.D., ex becario postdoctoral en el Instituto Wyss y SEAS, quien ahora es científico investigador sénior en CAGE Bio. «Creemos que la administración tópica eficaz de macromoléculas revolucionará las opciones de tratamiento para trastornos dermatológicos debilitantes como la psoriasis».
Ejecución de simulaciones para predecir el éxito real
Los siRNA sintéticos son doblemente no codificantes. Moléculas de ARN de cadena que se utilizan de forma rutinaria en la investigación biológica para «silenciar» un gen objetivo mediante la destrucción de las transcripciones de ARN del gen. Esta capacidad también los convierte en candidatos muy atractivos para tratar enfermedades y trastornos sin modificar el ADN de las células de un paciente. Sin embargo, su uso en medicina se ha visto obstaculizado porque los ARN son moléculas hidrofílicas grandes y, por lo tanto, tienen dificultades para cruzar las membranas hidrofóbicas de las células.
El equipo del Instituto Wyss y SEAS abordaron ese desafío utilizando un descubrió una clase de material llamado líquidos iónicos (IL), que son esencialmente sales que son líquidas a temperatura ambiente. Con base en investigaciones anteriores que investigaron las interacciones de las IL con los lípidos, los investigadores tuvieron la corazonada de que las IL podrían estabilizar los siRNA y mejorar su penetración a través de las membranas celulares basadas en lípidos, lo que permitiría el silenciamiento génico localizado.
El equipo primero creó un biblioteca de diferentes IL, luego probó combinaciones de ellos para ver cuál tenía las propiedades físicas y químicas que estaban buscando. Se decidieron por una mezcla de dos CAGE (colina y ácido geránico) y CAPA (colina y ácido fenilpropanoico) que ayudó a las moléculas de siRNA asociadas a conservar su integridad estructural y condujo a una mayor penetración de siRNA en la piel de cerdo in vitro. Cuando aplicaron la mezcla CAGE+CAPA como un líquido tópico espeso a la piel de ratones vivos, no observaron inflamación ni irritación, lo que indica que no era tóxico.
Debido a que los IL son un material bastante nuevo, predecir sus interacciones con las cargas que deben entregar es un desafío. Los investigadores colaboraron con el coautor Charles Reilly, Ph.D., científico sénior en la plataforma Bioinspired Therapeutics & Diagnostics del Instituto Wyss, para realizar simulaciones de dinámica molecular para modelar y comprender cómo la solución CAGE+CAPA interactuaría con el siRNA. y membranas celulares a nivel molecular. Las observaciones de esas simulaciones predijeron que este complejo IL-ARNip tenía una estabilidad superior debido a las fuertes interacciones químicas de los iones que lo componen con los pares de bases de ARN. El modelo también sugirió que condujo a una mayor penetración de las membranas celulares porque los iones en la IL pudieron empaquetarse muy juntos, formando agregados que aumentaron la capacidad del complejo para romper la membrana y permitir la entrada del siRNA.
Rompiendo barreras
Armado con un vehículo de administración efectivo, el equipo lo combinó con un siRNA específico diseñado para silenciar un gen llamado NFKBIZ, que se ha implicado en la regulación positiva de varias moléculas inflamatorias que están involucradas en la psoriasis. Aplicaron la mezcla CAGE+CAPA junto con el siRNA a la piel de ratones con una afección similar a la psoriasis durante cuatro días, luego compararon esos ratones con otros que habían recibido CAGE+CAPA con un siRNA de control, CAGE+CAPA solo o no. tratamiento.
Los ratones que recibieron el tratamiento con siRNA NFKBIZ habían reducido el engrosamiento epidérmico, la decoloración de la piel y el crecimiento excesivo de queratina en comparación con los otros grupos experimentales, así como menos enrojecimiento y descamación. También mostraron una reducción significativa en la expresión de NFKBIZ y otros productos genéticos relacionados con la psoriasis en las células de su piel, demostrando por primera vez que los complejos IL-ARNip pueden inducir un efecto terapéutico tanto a nivel molecular como macroscópico al silenciar un gen objetivo en vivo después de la administración tópica.
«Las cremas tópicas se han utilizado para tratar afecciones de la piel durante cientos de años, pero la piel es una barrera muy eficaz contra la mayoría de las sustancias, lo que limita su eficacia. Ser capaz de salvar esa barrera entregar terapias de ácido nucleico directamente a las células de la piel es un gran logro en la búsqueda de terapias específicas y efectivas», dijo el autor correspondiente Samir Mitragotri, Ph.D., miembro de la facultad central en el Instituto Wyss y profesor Hiller de bioingeniería. y Hansjrg Wyss Profesor de ingeniería de inspiración biológica en SEAS.
Esta plataforma de entrega basada en IL se puede ampliar y ajustar fácilmente para interactuar con una variedad de moléculas terapéuticas, incluyendo ADN y anticuerpos. También podría potenciar la administración transdérmica de fármacos para el tratamiento de otras afecciones dermatológicas de la piel, incluido el eczema, y mejorar la eficacia a largo plazo de las terapias al dirigirse a genes que median múltiples vías de enfermedad.
Basado en los alentadores resultados de este estudio, el laboratorio de Mitragotri está iniciando nuevas colaboraciones con investigadores de varias instituciones centrándose en la comprensión de los mecanismos locales y sistémicos asociados con enfermedades autoinmunes e inflamatorias en la piel.
«Muchas de las innovaciones que los biólogos han estado usando en la investigación para años tienen un potencial clínico significativo, pero la mayoría no lo ha logrado debido a factores limitantes fundamentales como, en este caso, la barrera que representa la piel. Esta solución creativa a este problema de administración de fármacos es muy prometedora para permitir una nueva clase de tratamientos que están atrasados», dijo el director fundador del Instituto Wyss y coautor del artículo, Donald Ingber, MD, Ph.D., quien también es el Profesor Judah Folkman de Biología Vascular en la Facultad de Medicina de Harvard y el Hospital Infantil de Boston, y Profesor de Bioingeniería en SEAS.
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Investigador de Mount Sinai identifica un biomarcador de un solo gen para diferenciar entre dermatitis atópica Más información: Tratamiento de la psoriasis con ARNsi NFKBIZ usando formulaciones líquidas iónicas tópicas, Science Advances (2020). DOI: 10.1126/sciadv.abb6049 Información de la revista: Science Advances
Proporcionado por la Universidad de Harvard Cita: Los investigadores desarrollan un nuevo método de tratamiento para la psoriasis (22 de julio de 2020) recuperado 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-treatment-method-psoriasis.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.