Investigadores encuentran objetivos potenciales de tratamiento farmacológico para la enfermedad hepática relacionada con el alcohol
Crédito: CC0 Public Domain
La enfermedad hepática relacionada con el alcohol (ALD, por sus siglas en inglés) es una afección mortal que afecta a más de 150 millones de personas en todo el mundo y no tiene otro tratamiento disponible además del trasplante.
Pero ahora, un equipo dirigido por investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH, por sus siglas en inglés) ha descubierto escalones moleculares clave en la ALD que pueden proporcionar objetivos para el desarrollo de terapias farmacológicas. Su trabajo se publicó recientemente en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Esta innovadora investigación se logró combinando el análisis de secuencias de ARN de muestras de hígado de pacientes con estudios de ratones transgénicos.
El equipo identificó dos objetivos moleculares potenciales prometedores para el desarrollo de fármacos ALD cGAS y Cx32. El autor principal del estudio es Jay Luther, MD, gastroenterólogo y director del Mass General Alcohol Liver Center. El autor principal es Suraj J. Patel, MD, Ph.D., investigador en el departamento de Medicina.
«Ahora que conocemos a los actores clave en esta vía, finalmente tenemos objetivos farmacológicos para desarrollo del tratamiento», dice Luther. «Hasta ahora, no hemos tenido ninguna pista exitosa. Mientras tanto, la cantidad de pacientes ha crecido».
Los investigadores ya sabían que la muerte de las células hepáticas (hepatocitos) en la ALD está impulsada por el factor regulador IFN (IRF3). ). Ese proceso también alimenta una fuerte respuesta inflamatoria secundaria que afecta a las células cercanas y, eventualmente, puede conducir a una insuficiencia hepática.
Pero los científicos se han estado preguntando cómo el alcohol activa el IRF3 y qué vías amplifican las señales inflamatorias que hacen que la enfermedad se propague. por todo el hígado. Como resultado de ese proceso, la ALD ataca el hígado en un punto determinado, independientemente de si el paciente sigue bebiendo alcohol.
«Hasta ahora, solo teníamos algunas pistas sobre por qué progresa la enfermedad hepática relacionada con el alcohol». como lo hace, pero esta investigación completa las piezas clave del rompecabezas», dice Patel.
En sus estudios, el equipo analizó células hepáticas de pacientes, con un amplio rango en el grado de gravedad de la enfermedad, utilizando secuenciación de ARN. Su análisis mostró que el nivel de expresión de cGAS estaba relacionado con el grado de la enfermedad.
En un estudio de ratones alimentados con alcohol, encontraron que esos animales también tenían una mayor expresión de la vía cGAS-IrF3 en las células hepáticas. . Mientras tanto, los ratones que fueron genéticamente diseñados para tener niveles más bajos de cGAS e IRF3 fueron menos susceptibles a la ALD.
El equipo dirigido por Mass General determinó que el sensor citoplasmático cíclico guanosina monofosfato-adenosina monofosfato (AMP) sintasa (cGAS ) impulsa la activación de IRF3 tanto en las células hepáticas lesionadas directamente por el alcohol como en las células vecinas. También identificaron a la conexina 32 (Cx32) como un posible nuevo objetivo farmacológico, ya que es un regulador clave de la activación de IRF3 impulsada por cGAS.
«Es muy alentador ver que ahora tenemos objetivos basados en evidencia para el desarrollo de fármacos para la ALD», dice Luther.
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Consumo de alcohol en pacientes con enfermedad hepática crónica Más información: Jay Luther et al, Hepatic gap junctions amplifican alcohol liver lesion by propagating cGAS-mediated IRF3 trigger, Proceedings of the Academia Nacional de Ciencias (2020). DOI: 10.1073/pnas.1911870117 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por el Hospital General de Massachusetts Cita: Los investigadores encuentran posibles objetivos de tratamiento de drogas para el alcohol -related liver disease (2020, 19 de mayo) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-potential-drug-treatment-alcohol-related-liver.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.