Investigadores rastrean enzima metabólica que protege contra la inflamación
La enzima ADA2, más conocida por cada actividad metabólica, inhibe la inflamación de los vasos sanguíneos. Crédito: Instituto de Inmunología de La Jolla
Raspa tu rodilla y verás que aparece una hinchazón roja alrededor de la herida. Esto es inflamación, y es impulsada por el sistema inmunológico.
La inflamación alrededor de una raspadura es menor, pero la inflamación alrededor de las articulaciones debido a enfermedades como la artritis reumatoide puede ser increíblemente dolorosa. Y la inflamación dentro y alrededor de los vasos sanguíneos puede resultar mortal.
Ahora, un nuevo estudio de científicos del Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI) muestra que una enzima previamente poco conocida en realidad inhibe la inflamación en los vasos sanguíneos. La investigación ofrece un camino potencial para tratar DADA2, una enfermedad inflamatoria de los vasos sanguíneos en niños que es similar a la enfermedad de Kawasaki.
«Todo esto es bastante desconocido porque durante mucho tiempo, esta fue una enzima muy mal entendida, » dice Sonia Sharma, Ph.D., profesora asociada en LJI y autora principal del nuevo estudio en Science Advances. «Pero demostramos que la actividad metabólica de esta enzima, ADA2, es muy importante para restringir el sistema inmunitario tanto en las células vasculares como en las células inmunitarias».
Vincular una enzima misteriosa con la inflamación
El laboratorio de Sharma está dedicado a descubrir los primeros orígenes celulares y moleculares de la inflamación. Su trabajo la ha llevado a centrarse en las células del estroma, que pueden iniciar la inflamación como resultado del daño celular, la transformación o la infección. Este grupo de células incluye las células endoteliales que recubren su sistema vascular. Debido a que las células endoteliales están en contacto constante con la sangre, están en una buena posición para dar la alarma cuando detectan virus, bacterias, células tumorales o daños en los tejidos. Este tipo de detección temprana se denomina respuesta inmunitaria innata y forma la base de la inflamación corriente abajo.
«Creemos que la capacidad de las células del estroma para detectar amenazas patógenas tempranas probablemente sea muy importante para coordinar y desarrollar inicialmente la magnitud, la duración y la calidad de la respuesta inmunitaria posterior», dice Sharma, «y, en última instancia, determinar si la respuesta inmunitaria es de naturaleza protectora o patógena».
Sharma y sus colegas observaron a un grupo de humanos no caracterizados genes de enfermedades vinculados a enfermedades autoinmunes similares al lupus que causan inflamación sistémica multiorgánica o vasculitis. Todas las enfermedades estaban relacionadas con mutaciones de un solo gen, pero en la mayoría de los casos nadie había descubierto exactamente cómo afecta cada mutación al sistema inmunitario innato. Para el nuevo estudio, los investigadores preguntaron si alguno de los genes relacionados con la enfermedad desempeña un papel en la forma en que las células del estroma responden a las amenazas al iniciar una respuesta inmunitaria innata.
Su búsqueda los llevó a una enzima llamada ADA2, que está mutado en la enfermedad por deficiencia de ADA2 (DADA2), y cuya pérdida estimuló una respuesta inmunitaria innata sólida en las células endoteliales con deficiencia de ADA2 y en los glóbulos blancos llamados monocitos.
Los investigadores estaban intrigados. Aunque ADA2 estuvo implicado como un biomarcador de infección e inflamación, no se considera que ADA2 sea un jugador funcional en el sistema inmunitario. En cambio, esta proteína con actividad enzimática metabólica se consideró en su mayoría redundante con su primo, ADA1, que descompone las moléculas inmunomoduladoras llamadas nucleósidos de purina. Sharma dice que ADA2 fue malinterpretado.
«Durante mucho tiempo, ADA2 fue ignorado, nadie pensó que hiciera algo», dice Sharma. «Lo que sabemos ahora es que tanto ADA1 como ADA2 juegan un papel mucho más matizado en la regulación de la bioactividad de los nucleósidos de purina, que son poderosas moléculas de señalización para el sistema inmunitario».
De hecho, dos 2014 Los estudios vincularon la pérdida genética de ADA2 con la afección inflamatoria DADA2, que es un síndrome de vasculitis de inicio en la infancia. El nuevo estudio le dio a Sharma el impulso para investigar más a fondo el papel funcional de ADA2 en la inflamación.
Sharma y sus colegas demostraron que la actividad de la enzima ADA2 inhibe naturalmente la respuesta inmunitaria innata al restringir la producción de una citoquina llamada interferón beta tipo 1 . Aunque el interferón beta tipo 1 es una molécula protectora contra las infecciones virales y el cáncer, demasiado interferón beta tipo 1 causa una inflamación dañina, como se ve en DADA2 y lupus.
El nuevo hallazgo del laboratorio de Sharma es el primero en muestran que la actividad enzimática metabólica de ADA2 puede desempeñar un papel en la regulación de la inflamación vascular. «La pérdida de ADA2 provoca la desregulación metabólica que, a su vez, provoca la desregulación inmunitaria y la inflamación, por lo que terminamos identificando un nuevo eje inmunometabólico», dice Sharma.
Por fin, el papel de ADA2 en la enfermedad tenía sentido.
Un nuevo camino para mejorar la salud humana
Sharma dice que una mejor comprensión de ADA2 y el metabolismo de los nucleósidos de purina puede abrir la puerta a nuevas terapias para tratar DADA2 y otros tipos de trastornos sistémicos multiorgánicos. inflamación. Ella cree que atacar las raíces de estas enfermedades probablemente requerirá un enfoque de terapia génica o trasplantes de médula ósea para reconstituir ADA2 en pacientes que no pueden producir la enzima por sí mismos.
«Creo que nuestro estudio sugiere que el tratamiento más simple debe ser perseguida para corregir la desregulación metabólica, debemos reconstituir esta actividad enzimática particular en los pacientes, en última instancia», dice Sharma.
En el futuro, Sharma planea estudiar más a fondo la función de ADA2 en células humanas y desarrollar modelos in vivo de deficiencia de ADA2. También ve un vínculo entre la investigación de ADA2 y los estudios de COVID-19.
El laboratorio de Sharma actualmente está estudiando cómo el nuevo coronavirus puede infectar las células endoteliales del estroma y otras células involucradas en la estimulación de la respuesta inmunitaria innata del cuerpo. Esperan arrojar luz sobre cómo la patogénesis viral está relacionada con las complicaciones vasculares y el Síndrome Inflamatorio Multisistémico en Niños (MIS-C) recientemente descrito, que tiene similitudes con la enfermedad de Kawasaki y DADA2. Mediante el seguimiento de la actividad de ADA2 y los niveles de nucleósidos de purina en la sangre de los pacientes con COVID-19, el laboratorio de Sharma puede ver si el virus realmente está atacando el sistema vascular.
«Estamos estudiando a los pacientes con COVID ahora para ver si la actividad de ADA2 o los nucleósidos de purina cambian», dice Sharma.
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ADA2 es un biomarcador específico para MAS en AIJ sistémica Más información: La detección celular de nucleósidos de purina extracelulares desencadena una respuesta innata de IFN, Science Advances (2020). DOI: 10.1126/sciadv.aba3688 Información de la revista: Science Advances
Proporcionado por el Instituto de Inmunología de La Jolla Cita: Los investigadores rastrean una enzima metabólica que protege contra la inflamación (2020 , 22 de julio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-track-metabolic-enzyme-inflammation.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.