Investigadores revelan descubrimiento de nuevo fármaco contra el cáncer fadraciclib
Crédito: Pixabay/CC0 Dominio público
Los científicos revelaron detalles del descubrimiento de un nuevo fármaco contra el cáncer que podría usarse para tratar una variedad de tipos de cáncer, incluidos algunos tipos de cáncer de la sangre y tumores sólidos.
El fármaco, llamado fadraciclib, fue descubierto conjuntamente por científicos del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres, en colaboración con la empresa Cyclacel.
Ya se está probando en los primeros ensayos clínicos dirigidos a determinadas neoplasias hematológicas. y tumores sólidos.
En una nueva publicación en la revista PLOS One, un equipo de científicos de Cyclacel y la Unidad de Terapéutica del Cáncer de Cancer Research UK en el Instituto de Investigación del Cáncer (ICR) describen el descubrimiento de fadraciclib, anteriormente conocido como CYC065, y describen su mecanismo de acción y propiedades terapéuticas.
Fadraciclib es un inhibidor dual líder de dos proteínas cancerígenas de la familia de quinasas dependientes de ciclina (CDK), CDK2 y CDK9.
Inhibidor de CDK2/9
Fue diseñado mejorando las propiedades químicas de un fármaco inhibidor de CDK anterior de Cyclacel, llamado seliciclib, en el que el ICR y Cyclacel habían colaborado previamente.
Estas modificaciones de diseño estructural llevaron a un 20-f una actividad más potente contra los objetivos CDK2 y CDK9 y un aumento equivalente de 30 veces en la potencia terapéutica contra un panel de células cancerosas humanas, así como un alto grado de selectividad frente a una amplia gama de otras 256 proteínas quinasas.
Los investigadores también proporcionan pruebas claras de que CDK2 y CDK9 se inhiben en las células cancerosas tratadas con fadraciclib, lo que conduce a una expresión genética alterada y a la muerte celular por apoptosis.
En la investigación publicada, que fue financiada en gran parte por Cyclacel, los investigadores también describen experimentos en células y ratones que demuestran el potencial de fadraciclib como tratamiento para la leucemia. El equipo descubrió que fadraciclib inhibía el crecimiento de los tumores de leucemia mieloide aguda humana que crecían en ratones inmunoprivados hasta en un 100 %.
Un efecto particularmente importante que los investigadores observaron en las células cancerosas tratadas con fadraciclib fue una profunda y disminución sostenida en los niveles de la proteína MCL1a involucrada en la supervivencia de las células cancerosas y la resistencia a los medicamentos. Para explotar aún más este efecto, evaluaron fadraciclib en combinación con medicamentos que se dirigen a otras proteínas de resistencia a los medicamentos y de supervivencia del cáncer en la familia BCL2 y observaron una actividad anticancerígena sinérgica.
Biomarcadores
Los resultados son de acuerdo con un estudio de 2018 dirigido por investigadores de ICR que mostró la actividad beneficiosa similar de un análogo cercano de la molécula de fadracicliba con una estructura similar que también surge del programa de investigación colaborativa en combinación con un fármaco dirigido a BCL2 contra las células de cáncer de intestino.
En el nuevo artículo, los investigadores también encontraron una asociación entre la sensibilidad a fadraciclib y los niveles de las proteínas MCL1 y BCL2 en las células cancerosas, y también la presencia de copias ‘reordenadas’ de un gen llamado MLL (leucemia de linaje mixto), que es a menudo cooptado en los cánceres de la sangre para impulsar la producción de otras proteínas que causan cáncer.
Todos estos factores podrían probarse en pacientes como biomarcadores potenciales para ayudar a seleccionar los más parecidos Los científicos creen que es posible que se beneficie del fármaco.
Además de la promesa en la leucemia, los investigadores observaron una actividad beneficiosa de fadraciclib contra las células de cáncer de mama humano. Esto nuevamente se asoció con una reducción en la expresión de MCL1 y el importante oncogén MYC.
Estudios clínicos en etapa inicial
Fadraciclib se encuentra actualmente en estudios clínicos de Fase I como agente único en pacientes con tumores sólidos avanzados, y también en combinación con el inhibidor de BCL2 aprobado venetoclax en leucemia linfocítica crónica refractaria o en recaída y leucemia mieloide aguda refractaria en recaída o síndrome mielodisplásico.
Fadraciclib es uno de los 20 candidatos a fármacos descubiertos por los científicos del ICR desde 2005, de los cuales 10 han entrado en ensayos clínicos, lo que convierte al ICR en el centro académico más exitoso en el descubrimiento de fármacos contra el cáncer en el mundo.
El ICR está construyendo un nuevo centro de descubrimiento de fármacos de última generación, el Centro para el Descubrimiento de Fármacos contra el Cáncer, para crear más y mejores fármacos para pacientes con cáncer y con un enfoque particular en superar la evolución del cáncer y la resistencia a los fármacos a través de la creación de nuevos fármacos dirigidos molecularmente y combinaciones de fármacos basadas en mecanismos, un enfoque ejemplificado por el descubrimiento de fadraciclib y su evaluación en combinaciones basadas en mecanismos.
La exitosa colaboración de larga data con Cyclacel es un ejemplo del éxito del ICR en trabajar con empresas para descubrir y desarrollar tratamientos innovadores contra el cáncer. Actualmente, el ICR colabora con alrededor de 100 empresas y se ubica regularmente entre las principales instituciones académicas del mundo en cuanto a medidas de colaboración con la industria.
El coautor del estudio, el profesor Paul Workman, director ejecutivo del Instituto de Investigación del Cáncer, London, dijo:
«Es emocionante llegar a la etapa en la que podemos revelar por primera vez la estructura química y la síntesis de fadraciclib y también describir sus propiedades terapéuticas, especialmente en modelos de leucemia humana en células y ratones. Estos nuevos resultados son parte del exitoso programa de investigación con nuestros socios en Cyclacel para descubrir y desarrollar inhibidores duales de CDK2/9 para el tratamiento del cáncer.Detalla la investigación que ya ha llevado a ensayos clínicos de fadraciclib en varios tipos de cáncer, y esperamos que dar como resultado nuevos tratamientos dirigidos a pacientes con leucemias y cánceres sólidos».
Spiro Rombotis, presidente y director ejecutivo de Cyclacel Pharmaceuticals, dijo:
«El papel de fadraciclib es el culm inación de una colaboración productiva de Cyclacel y el ICR en biología del ciclo celular durante varios años. El objetivo principal de la colaboración fue descubrir, desarrollar y caracterizar nuevos inhibidores de CDK transcripcionalmente activos con propiedades mejoradas en comparación con generaciones anteriores de dichos medicamentos. Los resultados iniciales de los ensayos clínicos de fadraciclib como medicamento único en pacientes con cánceres avanzados han mostrado una respuesta parcial duradera, reducción del tumor y prueba del mecanismo que reivindica los esfuerzos de los científicos».
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Nueva clase de tiras de medicina de precisión cáncer de sus defensas de ADN Más información: Sheelagh Frame et al. Fadraciclib (CYC065), un nuevo inhibidor de CDK, se dirige a vías clave de supervivencia y oncogénicas en el cáncer, PLOS ONE (2020). DOI: 10.1371 /journal.pone.0234103 Información de la revista: PLoS ONE
Proporcionado por el Instituto de Investigación del Cáncer Cita: Los investigadores revelan el descubrimiento del nuevo fármaco contra el cáncer fadraciclib (2020, 14 de julio ) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-reveal-discovery-cancer-drug-fadraciclib.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio privado o investigación, ninguna parte puede ser reproducida sin el permiso por escrito en. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.