La activación del sistema inmunitario es la base de las terapias con células cardíacas

ARRIBA: En el corazón de un ratón, las células madre inyectadas (las líneas discontinuas muestran el lugar de la inyección) reclutan macrófagos curativos inflamatorios (rojo) y no inflamatorios (verde) para provocar heridas reparación.JEFFERY MOLKENTIN

Se ha demostrado que, en algunos casos, las inyecciones de células madre, ya sean propias del paciente o de un donante, en el corazón de personas con afecciones cardíacas mejoran la función cardíaca. Cómo ayudan las células ha sido un misterio. Un artículo publicado hoy (27 de noviembre) en Nature muestra que la activación de una respuesta inmunitaria innata puede explicar, e incluso recapitular, los efectos beneficiosos de los trasplantes de células madre en el corazón de ratones.

Los hallazgos sugieren que es posible que no se requieran células madre para impulsar la reparación cardíaca, pero algunos investigadores argumentan que, al proporcionar finalmente una explicación mecánica, el estudio respalda el uso de la terapia celular.

Este trabajo cambia el paradigma porque demuestra un mecanismo para explicar un fenómeno desconcertante que ha intrigado a los cardiólogos como resultado de décadas de ensayos con células madre cardíacas, escribe el cardiólogo Jonathan Epstein de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania en un correo electrónico a The Scientist. Ahora el enfoque puede pasar de inyectar células en el corazón a comprender cómo modular el sistema inmunitario para mejorar la función cardíaca, continúa Epstein, que no participó en el estudio.

La idea de aplicar células madre , derivado de la médula ósea o de otro lugar, al corazón para reparar el daño causado por infarto de miocardio o enfermedad cardiovascular ha sido objeto de intensas investigaciones preclínicas y clínicas durante la mayor parte de las dos décadas y, sin embargo, el campo es muy controvertido. Aparte de las retractaciones de artículos fraudulentos que confundieron a la comunidad más grande de regeneración cardíaca durante años, los beneficios observados de las terapias de trasplante de células son generalmente modestos y, debido a que se desconoce el mecanismo subyacente de reparación, existe una falta de consenso sobre cuál de los muchos tipos de células madre y enfoques de administración podrían funcionar mejor, así como qué tipos de pacientes pueden beneficiarse.

Un mejor conocimiento del mecanismo impulsaría un mejor diseño de ensayos clínicos, dice Jeffery Molkentin, biólogo cardiovascular en Cincinnati Children’s Hospital Medical Center que lideró el último proyecto. De hecho, dice, si los estudios mecánicos se hubieran realizado por adelantado, habríamos avanzado mucho en los ensayos clínicos [en este punto].

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Para que las células trasplantadas produzcan beneficios funcionales en el corazón, es probable que las células deban permanecer allí después de la inyección. Entonces, el equipo de Molkentins estudió una variedad de tipos de células madre inyectadas en ratones para ver si alguna de ellas alguna vez se injertó en el corazón, dice. Teníamos una lista de cinco de los más destacados y ninguno de los cinco se injertó nunca, y todos se eliminaron en menos de dos semanas y, a veces, en cinco o seis días. Pero, el equipo notó que algo más estaba sucediendo. En todos los [casos], dice, hubo esta respuesta inflamatoria realmente notable.

El equipo luego demostró que si inyectaban células madre vivas, células madre muertas o zymosana, un potente activador del sistema inmunitario innato, en el corazones de ratones que habían recibido un infarto de miocardio experimental, se produjo una mejora funcional del corazón. Por el contrario, una inyección de ciclosporina, que suprime el sistema inmunitario innato después de la administración de células, eliminó los efectos beneficiosos.

El equipo demostró que en los corazones lesionados de ratones que recibieron terapia celular o tratamiento con zymosan había evidencia de propiedades mecánicas musculares mejoradas, así como remodelación y reducción de cicatrices. Ambos tratamientos reclutaron ciertos subtipos de macrófagos que, según los experimentos, estaban impulsando esta remodelación.

Un ataque al corazón desencadena automáticamente la inmunidad innata, provocando la cicatrización esencial sin la cual el corazón se rompería, dice Molkentin. La terapia celular (o tratamiento con zymosan), que se retrasó una semana, no exacerba esta inflamación inicial, dice, sino que de alguna manera realinea el proceso de curación y mejora la cicatriz.

Parece que sí. optimiza las propiedades del área alrededor de la cicatriz y la contractilidad de esa área, dice Molkentin, pero aún no sabemos exactamente por qué. . . . Estamos tratando de resolver esto.

Cualquiera que sea el mecanismo preciso, el estudio muestra la importancia del sistema inmunológico, dice Paul Riley de la Universidad de Oxford, quien estudia medicina regenerativa pero no participó en la investigación. Sin duda, es muy importante que el campo esté al tanto de este [hallazgo], continúa. Estimulará un mayor interés en orientar o modular, o pensar en la forma en que la respuesta inmune. . . puede lograr una función y reparación más óptimas después de un infarto agudo de miocardio.

Si los resultados son ciertos en humanos, podría tener implicaciones para cualquier ensayo futuro en el que los pacientes puedan recibir inmunosupresión para prevenir el rechazo celular, sugiere Riley. Aunque no se cree que actualmente se estén realizando ensayos de este tipo, según Molkentin y Joshua Hare, un cardiólogo e investigador de células madre de la Universidad de Miami que no participó en el estudio, si las células madre embrionarias alguna vez fueran aprobadas para el ensayo, requerirían inmunosupresores. , dice Hare.

Hare ha estado involucrado en una serie de ensayos de terapia con células madre y considera que el artículo no es una prueba de que las células madre en sí mismas no son necesarias, sino una explicación mecánica del hecho de que sí lo son. trabajar. A menudo ocurre en medicina, dice, que una vez que se usa un tratamiento, cambiamos nuestra perspectiva sobre cómo funciona. Fundamentalmente, dice, sabemos que las celdas están funcionando y que son seguras. Por lo tanto, piensa que el papel apoya el campo y. . . demuestra que estábamos en el camino correcto. Dicho esto, agrega, si alguien toma estos hallazgos y presenta un mejor enfoque, un enfoque más seguro, un enfoque más eficaz, genial.

RJ Vagnozzi et al., Un sistema inmunológico agudo respuesta subyace al beneficio de la terapia con células madre cardíacas, Nature, doi:10.1038/s41586-019-1802-2,  2019.

Ruth Williams es una periodista independiente con sede en Connecticut. Envíele un correo electrónico a ruth@wordsbyruth.com o encuéntrela en Twitter @rooph.