La actividad cerebral rompe el ADN
FLICKR, MIKEBLOGS Las roturas de doble cadena en el ADN, generalmente consideradas como una forma grave de daño, pueden ser simplemente el trabajo de un día para las neuronas, según una investigación publicada hoy (24 de marzo). ) en Nature Neuroscience. Los científicos que estudiaron ratones informaron que la activación neuronal normal estimulada por la exposición a nuevos entornos puede causar rupturas temporales del ADN, lo que sugiere que el daño transitorio puede estar involucrado en el aprendizaje y la memoria. Además, la expresión de una proteína relacionada con la enfermedad de Alzheimer exacerba el daño, pero el bloqueo de la activación de las neuronas puede mantener las rupturas del ADN en un nivel normal, lo que sugiere una posible estrategia terapéutica para prevenir el deterioro cognitivo.
“Es’ un trabajo impresionante” dijo Karl Herrup, un neurogenetista de la Universidad de Rutgers que no participó en la investigación. El daño en el ADN puede ser muy peligroso para las neuronas, que no se reemplazan fácilmente, por lo que parece probable que las células obtengan algo «que vale la pena». de los descansos, dijo Herrup.
El neurólogo Lennart Mucke de los Institutos Gladstone…
El equipo recurrió a un modelo de ratón para AD, el ratón J20, que expresa el precursor humano de amiloide (hAPP) en niveles altos. A los 6 meses, estos ratones presentan deficiencias en el aprendizaje y la memoria características de la EA. Para detectar roturas de ADN de doble cadena, los investigadores buscaron la variante gH2A.X de una proteína histona específica, que se sabe que se agrupa en roturas de doble cadena.
Los investigadores expusieron ratones J20 y de tipo salvaje a nuevos jaulas para aumentar la actividad neuronal. Sorprendentemente, después de 2 horas en los ambientes novedosos, la cantidad de neuronas positivas para gH2A.X se disparó en los cerebros de animales sanos y enfermos, principalmente en áreas críticas para la formación de la memoria y el aprendizaje, lo que sugiere que la actividad cerebral en sí misma estaba provocando daño en el ADN.
Curiosamente, el daño se resolvió en ratones de tipo salvaje dentro de las 24 horas en sus jaulas de origen, pero el daño persistió en ratones J20. Además, el daño fue mayor en los ratones J20, que tenían hasta tres veces más neuronas positivas para gH2A.X, y las diferencias se pudieron detectar tan pronto como 1 mes, antes de que los ratones J20 comenzaran a mostrar síntomas cognitivos. Los resultados sugieren que quizás los altos niveles de amiloide en los cerebros de estos ratones estaban impidiendo la reparación del ADN.
El equipo de Muckes probó si la reducción de la actividad cerebral en ratones J20 aliviaba sus roturas de doble cadena y descubrió que los ratones J20 tratados con un fármaco antiepiléptico durante 1 mes tenían niveles normales de daño en el ADN.
Todavía no está claro qué función, si es que tienen alguna, sirven estas roturas del ADN, reconoció Mucke, cuyo laboratorio se está centrando actualmente en esta cuestión. . Dado que la activación neuronal conduce a cambios en la expresión génica que permiten a los animales aprender y formar memorias, es posible que las roturas del ADN de doble cadena permitan estos cambios de alguna manera. Si es así, el desafío es cómo integrar esto en nuestra forma de pensar no solo sobre la neurobiología, sino también sobre los procesos de regulación de genes en general, dijo Herrup.
Alternativamente, el daño puede ser simplemente un efecto secundario de otra activación procesos. Herrup también advierte que el ensayo utilizado para confirmar las roturas de doble cadena puede haber roto el ADN que simplemente se volvió frágil por las modificaciones inducidas por la activación de las neuronas.
Pero si los resultados se mantienen, Mucke dice que ve potencial terapéutico en los hallazgos. Es posible que podamos proteger el genoma neuronal dentro de las células nerviosas del daño amiloide mediante la prevención de la actividad excitatoria anormal mediante el uso de fármacos antiepilépticos fácilmente disponibles, especuló.
Es una estrategia atractiva, pero Mark Mattson, un neurocientífico en el Instituto Nacional del Envejecimiento que no participó en la investigación, advirtió que la reducción de la actividad neuronal podría tener consecuencias negativas. Se ha demostrado que el tratamiento de las neuronas con antiepilépticos reduce los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro, que ayuda a inducir la reparación del ADN, así como neurotrofinas importantes para mantener sanas las neuronas, anotó.
Mientras tanto, los hallazgos son solo el comienzo, dijo Mucke. Hemos planteado más preguntas de las que hemos respondido.
E. Suberbielle et al., La actividad neuronal fisiológica provoca rupturas de la doble hebra del ADN en las neuronas, con exacerbación por amiloide, Nature Neuroscience, doi:10.1038/nn3356, 2013.
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