La combinación de fármacos dirigidos muestra una actividad sin precedentes en algunos tumores cerebrales altamente agresivos

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Una combinación de dos fármacos dirigidos contra el cáncer mostró una actividad «clínicamente significativa» sin precedentes en pacientes con tumores cerebrales altamente malignos que portaban una mutación genética rara, según un informe de ensayo clínico realizado por investigadores del Instituto del Cáncer Dana-Farber.

La combinación de fármacos, que bloqueó una vía de señalización de crecimiento celular hiperactiva, redujo los tumores en un 50 % o más en un tercio de 45 pacientes con gliomas de alto grado difíciles de tratar, incluidos los glioblastomas, el tumor cerebral más agresivo . Los pacientes fueron seleccionados para el ensayo porque sus tumores portaban una mutación genética conocida como v600E en el gen BRAF. Esta mutación se encuentra en solo el dos o el tres por ciento de los pacientes con gliomas de alto grado, pero se encuentra hasta en el 60 % de ciertos tipos de gliomas de bajo grado. El estudio incluyó a 13 pacientes con gliomas de bajo grado. De esos pacientes, nueve tuvieron una respuesta objetiva al tratamiento con la combinación de fármacos, con una tasa de respuesta del 69 %.

«Esta es la primera vez que se ha demostrado que un fármaco dirigido funciona en el glioblastoma en un ensayo clínico», dijo Patrick Wen, MD, primer autor del informe en The Lancet Oncology y director del Centro de Neurooncología de Dana-Farber. Con todos los tratamientos de quimioterapia actuales para los glioblastomas, la tasa de respuesta no supera el cinco por ciento, dijo, lo que contrasta con la tasa de respuesta del 33 por ciento lograda por la combinación. La tasa de respuesta fue incluso más alta, alrededor del 40 % en pacientes menores de 40 años, según Wen.

Los dos medicamentos combinados en el estudio fueron dabrafenib y trametinib. Ambos medicamentos se dirigen a las proteínas en la vía MAPK, una cadena de señalización de proteínas que actúa como un interruptor para el crecimiento celular y puede atascarse en la posición «encendido», causando un crecimiento descontrolado que conduce a tumores.

Tres pacientes tuvieron respuestas completas: sus tumores ya no se podían ver en la exploración por imágenes y 12 tenían una reducción parcial de sus tumores. Los pacientes no se curaron, pero aquellos que respondieron a los medicamentos experimentaron beneficios notablemente duraderos según una evaluación, la duración media de la respuesta fue de 13,6 meses y según otra evaluación, fue de 36,9 meses.

Los hallazgos provienen de un estudio de fase 2 en curso llamado ROAR (Investigación Agnóstica de Oncología Rara) que ha estado inscribiendo pacientes desde 2014 en 27 centros de cáncer comunitarios y académicos en 13 países. El estudio es un ensayo llamado «cesta», que busca inscribir a pacientes que comparten una característica tumoral común, en este caso, la mutación BRAF v600E, aunque pueden tener una variedad de tipos de cáncer diferentes. El estudio ROAR incluye pacientes con cáncer de tiroides y del tracto biliar, tumores del estroma gastrointestinal, leucemia de células pilosas, mieloma múltiple, tumores cerebrales de glioma de bajo y alto grado y otros. El estudio está diseñado para determinar la tasa de respuesta general de dabrafenib combinado con trametinib en pacientes con cánceres con mutación BRAF V600E. La proteína BRAF es una proteína quinasa de señalización de crecimiento que desempeña un papel en la regulación de la vía de señalización de MAPK. Las mutaciones BRAF V600E provocan cáncer al activar la vía MAPK, que se compone de muchas proteínas, lo que da como resultado un crecimiento celular descontrolado y el desarrollo de un tumor.

Los medicamentos utilizados en este estudio, dabrafenib y trametinib, son medicamentos orales que bloquean partes de la vía de señalización hiperactiva de MAPK. Dabrafenib inhibe una enzima, B-Raf, y trametinib inhibe moléculas llamadas MEK1 y MEK2, que forman parte de la vía MAPK. Se han usado en combinación para tratar el melanoma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de tiroides.

Los gliomas son cánceres que se originan en la glía, las células de apoyo del cerebro, no en las neuronas cerebrales mismas. Los gliomas comprenden alrededor del 80 por ciento de todos los tumores cerebrales malignos. Algunos son gliomas de bajo grado y crecimiento lento, mientras que otros son gliomas agresivos de alto grado, incluidos los glioblastomas que son difíciles de extirpar y casi siempre recurren. No hay avances importantes en el tratamiento de los gliomas en los últimos años, dijeron los autores del informe, pero ha habido informes aislados de la combinación de dabrafenib y trametinib que muestran actividad en los gliomas. Su informe del estudio ROAR «es la primera vez que una combinación de inhibidor de BRAF (dabrafenib) y un inhibidor de MEK (trametinib) ha mostrado una actividad notable en estos gliomas difíciles de tratar, incluidos los glioblastomas que históricamente han mostrado resistencia a las terapias. «

Aunque los medicamentos solo ayudaron a los pacientes cuyos tumores portaban la rara mutación V600E, Wen dijo que los resultados eran alentadores «porque las personas comenzaban a pensar que nunca se tendrían terapias dirigidas para el glioblastoma». Agregó que está surgiendo evidencia de que puede haber otros objetivos en los gliomas que podrían ser bloqueados por las drogas de diseño.

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Resultados de ensayos que cambian la práctica para el cáncer de piel melanoma avanzado Más información: Patrick Y Wen et al, Dabrafenib más trametinib en pacientes con mutación BRAFV600E de grado bajo y alto glioma de grado (ROAR): un ensayo multicéntrico, de etiqueta abierta, de un solo brazo, de fase 2, de canasta, The Lancet Oncology (2021). DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00578-7

La prueba ROAR fue diseñada y patrocinada originalmente por GlaxoSmithKline y actualmente está patrocinada por Novartis. Información de la revista: Lancet Oncology