La combinación de medicamentos para la diabetes tipo 2 aumenta la eficacia de la terapia combinada
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Ingenieros biomédicos de la Universidad de Duke han demostrado que la eficacia de un tratamiento doble para la diabetes tipo 2 aumenta cuando los medicamentos están unidos por un calor -tether sensible en lugar de simplemente administrado concurrentemente. La molécula combinada está formada por un enlazador de polipéptido similar a elastina (ELP) que forma un depósito similar a un gel cuando se inyecta debajo de la piel, que se disuelve lentamente y libera el fármaco activo con el tiempo.
Este enfoque novedoso incluye el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), un fármaco comúnmente recetado para la diabetes tipo 2, y el convincente factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21), candidato a fármaco, que juntos crean un control glucémico estricto y una potente reducción de peso en pacientes diabéticos. ratones. Junto con la función de liberación lenta de ELP, los efectos duran más de una semana con una sola inyección.
Debido a que GLP-1, un péptido corto, y FGF21, una proteína plegada grande, son tan diferentes compuestos, estos hallazgos sugieren que este enfoque para el diseño de fármacos combinados podría aplicarse a terapias de enfermedades más allá de la diabetes.
Los resultados aparecen en línea el 26 de agosto en la revista Science Advances.
«En En el floreciente campo del diseño de fármacos para la diabetes de una sola molécula multifunción, los investigadores unen principalmente fármacos que son similares en tamaño, estructura y función», dijo Caslin Gilroy, becario postdoctoral de la Universidad de California, Berkeley, quien dirigió el proyecto mientras completaba su doctorado en ingeniería biomédica en Duke. «Ser capaz de combinar fármacos estructuralmente distintos en una sola molécula manteniendo la bioactividad y la estabilidad de cada uno es un gran logro tecnológico».
La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva en la que los tejidos del cuerpo se vuelven resistentes a los efectos de insulina, que regula el movimiento del azúcar desde el torrente sanguíneo hacia las células. Cuando este sistema cuidadosamente sintonizado se rompe, los niveles de azúcar en la sangre permanecen tóxicos elevados y pueden seguir una serie de complicaciones graves. Si bien existen muchas opciones de tratamiento, un solo medicamento rara vez puede tratar un caso avanzado. Los medicamentos convencionales pierden su potencia con el tiempo y con frecuencia causan aumento de peso, lo que a su vez puede promover la resistencia a la insulina y exacerbar la enfermedad.
Una clase creciente de medicamentos se basa en GLP-1, un péptido natural liberado por el intestinos después de una comida. La terapia con GLP-1 mejora la liberación de insulina del páncreas mientras promueve la pérdida de peso. Sin embargo, se ha demostrado que las altas dosis de GLP-1 que a veces son necesarias para mantener niveles saludables de azúcar en la sangre causan malestar gastrointestinal. Los investigadores están explorando terapias combinadas que emparejan estratégicamente el GLP-1 con medicamentos adicionales para maximizar el control de la glucosa, minimizar los efectos secundarios y aumentar la pérdida de peso.
Si bien la mayoría de las combinaciones de medicamentos incorporan péptidos pequeños de la misma familia que el GLP-1, Gilroy y Ashutosh Chilkoti, profesor distinguido de ingeniería biomédica de Alan L. Kaganov en Duke, eligieron trabajar con FGF21. Una hormona metabólica, FGF21 regula la sensibilidad a la insulina, el gasto de energía y el metabolismo de las grasas dentro de los tejidos corporales.
«FGF21 funciona a través de un mecanismo diferente al GLP-1, y planteamos la hipótesis de que los dos fármacos se complementarían muy bien, —dijo Gilroy—. «GLP-1 aumenta la secreción de insulina por el páncreas, mientras que FGF21 mejora la respuesta del cuerpo a la insulina. GLP-1 reduce la ingesta de alimentos, mientras que FGF21 ayuda a quemar más calorías».
Pero en lugar de simplemente inyectar ratones diabéticos con ambos fármacos al mismo tiempo, los investigadores decidieron unir GLP-1 y FGF21 en una sola molécula. Este enfoque de la terapia combinada tiene varias ventajas. Una sola molécula es más predecible en la forma en que se dispersará por el cuerpo, actuará sobre los tejidos diana y finalmente se eliminará. Un solo fármaco también es beneficioso para el médico que prescribe y el paciente, ya que reduce la carga de medicación y simplifica el régimen de tratamiento. Y el proceso de aprobación de la FDA para un solo medicamento es más sencillo que para una mezcla de medicamentos.
GLP-1 y FGF21, sin embargo, son medicamentos basados en péptidos, que dependen en gran medida de la forma y las características de la superficie para funcionar. Unir los dos sin interferir con ninguno es más fácil decirlo que hacerlo.
Para formar un fármaco de dos, los investigadores recurrieron a la especialidad ELPa del grupo de investigación Chilkoti. Los ELP son cadenas de secuencias peptídicas repetitivas que tienen una naturaleza muy desordenada. Este trastorno proporciona flexibilidad, permitiendo que las drogas fusionadas en cada extremo de la sala ELP hagan sus respectivos trabajos. La modularidad de los ELP también los hace altamente ajustables, lo que permite el diseño del mejor sistema de administración posible.
Los medicamentos basados en péptidos tienen dos desventajas notables; tienen una vida media corta, debido a la rápida eliminación del cuerpo, y deben administrarse con aguja. Sin embargo, una plataforma de administración basada en ELP aborda ambos problemas.
«La vinculación de los medicamentos a un ELP nos permite diseñar un compuesto que es líquido a temperatura ambiente pero forma un depósito similar a un gel al inyectarlo. «, dijo Gilroy. «El depósito se disuelve en el transcurso de al menos una semana, liberando el fármaco al sistema de forma lenta y regular con el tiempo».
Chilkoti ya tiene dos ensayos clínicos de fase II en marcha utilizando ELP como sistemas de liberación lenta. Un ensayo tiene como objetivo tratar la hipertensión arterial pulmonar, mientras que el segundo implica una posible terapia para la COVID-19.
En el estudio, después de verificar que GLP-1 y FGF21 conservan sus respectivas funciones y potencias cuando se unen por un ELP, Gilroy y Chilkoti probaron su molécula multifuncional de liberación lenta en un modelo de ratón con diabetes.
Los resultados muestran que los niveles de fármaco que circulan en el sistema se mantuvieron constantes mientras que los niveles de azúcar en la sangre se redujeron a un nivel saludable y mantenido hasta 10 días después de una sola dosis. Los ratones tratados con el fármaco combinado GLP-1/FGF21 pudieron recuperarse mejor de un desafío con glucosa en comparación con cualquiera de los fármacos solos, y fueron el único grupo de prueba que perdió peso durante el ensayo.
La combinación de fármacos también funcionó mejor cuando GLP-1 y FGF21 se unieron en lugar de administrarse como una mezcla de medicamentos individuales. Los investigadores creen que vincularlos garantiza que GLP-1 y FGF21 siempre actúen en conjunto en el mismo momento, lo que permite que sus mecanismos de acción se sinergicen y trabajen juntos.
«Habíamos especulado que podríamos ver sinergia cuando combinamos GLP-1 y FGF-21 porque tienen diferentes modos de acción», dijo Chilkoti. «Eso era realmente solo una esperanza al comienzo de este proyecto, y quedamos más que gratamente sorprendidos cuando Caslin demostró que la combinación de estos medicamentos en una sola molécula mostraba claramente un efecto terapéutico sinérgico en comparación con una mezcla de los dos medicamentos. Los datos son tan convincente que creemos que está listo para que una empresa siga esta estrategia comercialmente. La Oficina de Licencias y Empresas de Duke actualmente está buscando licenciarlo».
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El estudio identifica las células cerebrales que desencadenan los antojos y el consumo de azúcar Más información: CA Gilroy et al, «Lanzamiento sostenido de un agonista dual GLP-1 y FGF21 de un depósito inyectable Protege a los ratones de la obesidad y la hiperglucemia», Science Advances, 26 de agosto de 2020. DOI:10.1126/sciadv.aaz9890, advances.sciencemag.org/content/6/35/eaaz9890 Información de la revista: Science Advances
Proporcionado por la Cita de la Universidad de Duke: Tethering together type 2 diabéticos ,aumenta la eficacia de la terapia combinada (26 de agosto de 2020) consultado el 31 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2020 -08-tethering-diabetes-drugs-efficacy-combination.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.