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La falta de vitamina D en ratones parece generar adicción tanto a los opioides como a la radiación ultravioleta, lo que comparten vías moleculares similares, según un estudio publicado el 11 de junio en Science Advances. El resultado se alinea con la evidencia de un vínculo entre la vitamina D y el abuso de opiáceos que los autores generaron a partir de los registros médicos de los pacientes y trabajos anteriores que muestran que las personas pueden volverse adictas a la exposición a los rayos UV, lo que apunta a la posibilidad de que la vitamina D pueda ayudar a tratar ambos trastornos.</p
Hicieron mucho trabajo muy sofisticado, dice W. Michael Hooten, investigador de medicina del dolor y médico de la Clínica Mayo que no participó en el estudio. Al identificar primero una asociación clínica entre la deficiencia de vitamina D y la dependencia de opiáceos en los registros médicos y luego usar modelos animales para investigar los posibles mecanismos neurobiológicos, el documento presenta un caso sólido para el uso de vitamina D en un entorno clínico, dice Hooten a The Scientist . Realmente creo que esa es la fuerza de este artículo, porque cualquiera de esos dos conjuntos de datos podría valerse por sí solo como una publicación independiente, pero aún así combinaron los dos.
David Fisher, dermatólogo de Massachusetts General Hospital (MGH) y coautor del estudio, estudió previamente las vías moleculares detrás del bronceado. Cuando se exponen a la radiación ultravioleta, las células de queratinocitos y melanocitos en la capa más externa de la piel regulan al alza un gen llamado POMC que produce una proteína que luego se escinde en varios péptidos, incluidas las hormonas involucradas en la producción del pigmento de melanina. . Fisher y sus colegas descubrieron que POMC también promueve la producción de endorfinas, hormonas para sentirse bien que están químicamente relacionadas con los opioides como la morfina y la heroína, activando los mismos receptores en el cerebro. El trabajo de seguimiento realizado por investigadores del MGH, incluido Fisher, y la Escuela de Medicina de Harvard descubrió que la exposición crónica a los rayos UV hacía que los ratones mostraran un comportamiento consistente con la adicción a los opioides.
Está muy claro que esto proporciona el trabajo preclínico preliminar crítico que debe usarse para impulsar ensayos prospectivos de reposición de vitamina D en personas con trastornos por uso de opioides.
W. Michael Hooten, Mayo Clinic
La radiación ultravioleta desencadena la síntesis de vitamina D. Fisher y sus colegas, incluido el médico y científico del MGH, Lajos Kemny, plantearon la hipótesis de que la radiación ultravioleta, la vitamina D y los opioides en realidad podrían estar vinculados a través de un vía de recompensa compartida en el cerebro. Explicaría, dice Kemny, por qué los estudios han demostrado que los humanos pueden desarrollar comportamientos adictivos hacia el bronceado.
Para ver si el vínculo entre la vitamina D y la adicción a los opioides es cierto en los humanos, los investigadores primero analizaron dos conjuntos de datos retrospectivos: el primero incluyó aproximadamente a 20 000 participantes en la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición, mientras que el segundo incluyó a casi 3000 pacientes admitidos en MGH entre 2014 y 2016 con un trastorno por uso de opioides y más de 8000 controles emparejados.
En el primer conjunto de datos, los pacientes con vitamina D insuficiente, lo que significa que se les recomendaría tomar un suplemento, tenían un 50 % más de probabilidades de usar analgésicos opioides en comparación con los pacientes con niveles normales de vitamina D y aquellos que tenían deficiencia o estaban severamente carentes de vitamina D, tenían un 90 por ciento más de probabilidades de tomar opioides. Estos resultados se mantuvieron incluso cuando los investigadores tuvieron en cuenta factores como la edad, el sexo, el historial de fracturas óseas y el dolor crónico. De manera similar, en los datos de MGH, los pacientes diagnosticados con un trastorno por uso de opioides que indica un uso prolongado tenían más probabilidades de ser clasificados como deficientes o insuficientes en vitamina D. Encontrar apoyo para la asociación entre niveles bajos de vitamina D y el uso de opiáceos en dos conjuntos de datos independientes habla por sí solo de que esto podría ser algo que amerita una mayor investigación, dice Kemny a The Scientist.
El Enlace de adicción a la vitamina D en ratones
A continuación, los investigadores recurrieron a modelos de ratón para comprender mejor los patrones que habían observado en los datos clínicos. Provocaron la deficiencia de vitamina D al alimentar a los ratones con una dieta deficiente en vitaminas durante ocho semanas o al crear ratones transgénicos que carecían del receptor de vitamina D. La mitad de los ratones con dieta deficiente reanudaron una dieta normal durante ocho semanas más antes de examinar cómo respondían a la morfina.
Todos se sometieron a un ensayo clásico llamado prueba de preferencia de lugar condicionada (CPP), en el que los ratones se colocan en una cámara con múltiples compartimentos y se entrenan para anticipar la morfina en uno. Durante una sesión de prueba, los investigadores miden cuánto tiempo pasan dentro de la cámara de morfina.
Solo la dosis más alta de morfina hizo que los ratones de control con niveles normales de vitamina D prefirieran ese compartimento, pero los ratones deficientes eran cuatro veces más sensibles a la morfina. el medicamento cuando se promedió en todas las dosis que el equipo probó, independientemente de cómo se indujera la deficiencia de vitamina D. Cuando el equipo recuperó la vitamina D mediante suplementos, descubrió que el efecto era reversible: los ratones a los que se les reponía la vitamina D se comportaban más como los ratones de control. Y cuando los investigadores facilitaron la prueba al agregar más señales sensoriales para indicar en qué lugar recibirían morfina y la volvieron a ejecutar con ratones nuevos, los hallazgos se mantuvieron. El resultado realmente fuerte aquí es que cuando utilizamos dos protocolos bastante diferentes con modelos bastante diferentes con señales táctiles, sin señales táctiles, con diferentes números de sesiones de acondicionamiento, vemos el mismo efecto, dice Kemny.
A continuación, los investigadores querían saber si la deficiencia de vitamina D influía en la respuesta de los ratones a los opioides. Para esta prueba, primero colocaron ratones de control y deficientes en un plato caliente y midieron su respuesta al dolor físico, llamada nocicepción. Luego, les dieron morfina a los ratones y volvieron a realizar la prueba. Los ratones con deficiencia de vitamina D pudieron permanecer en el plato por más tiempo, lo que significa que la morfina funcionó de manera más efectiva como analgésico y, nuevamente, el efecto se revirtió cuando se restableció la vitamina D. En ratones que carecían de receptores opioides, el umbral elevado del dolor por falta de vitamina D desapareció, lo que demuestra que este efecto está mediado por los opioides. la exposición, lo que sugiere que la falta de vitamina D sensibilizó a los ratones a los efectos gratificantes de los rayos UV.
Tomados en conjunto, el trabajo del equipo es un logro fantástico, ya que destaca el papel de la vitamina D y desenreda algunos de los mecanismos moleculares y los factores ambientales involucrados en la regulación [nocicepción] usando ratones y humanos, Abdella Mohammed Habib, un bioquímico clínico de la Universidad de Qatar que no participó en el trabajo, le dice a The Scientist en un correo electrónico. Se basa muy bien en datos experimentales sólidos anteriores y da ímpetu para identificar el papel de la vitamina D en la vía de señalización del dolor. su trabajo a la radiación UV, el equipo expuso ratones transgénicos que carecían de receptores de vitamina D a los rayos UV. De manera similar a los hallazgos de opioides del equipo, la exposición diaria a dosis bajas de UV aumentó la analgesia en los ratones con deficiencia de vitamina D en comparación con los ratones de control. La exposición a los rayos UV también produjo hallazgos similares durante una prueba de CPP: los ratones pasaron más tiempo en los compartimentos que asociaron con la exposición a los rayos UV, lo que sugiere que la falta de vitamina D sensibilizó a los ratones a los efectos gratificantes de los rayos UV.
Kemny especula que este comportamiento puede tener una base evolutiva. Para lograr el equilibrio correcto entre el beneficio de los rayos UV, es decir, la producción de vitamina D para fortalecer los huesos, y su inconveniente, específicamente, el riesgo de cáncer, los ratones y los humanos pueden haber desarrollado vías moleculares que inducen los mismos sentimientos que uno podría tener al tomar opioides, pero luego reprimir el ansia una vez que la vitamina Los niveles de D están en un nivel suficiente. Dicho de manera más simple: las personas que tienen deficiencia de vitamina D se sentirían obligadas a buscar el sol, recibiendo ese subidón de endorfinas cuando lo hacen. Pero una vez que sus cuerpos generan suficiente vitamina D, la retroalimentación debería detenerse. En el caso de los opiáceos, que no sintetizan la vitamina D, no existe un interruptor molecular que elimine el deseo. Cuando tomamos opioides, obtenemos la recompensa sin el beneficio de la suplementación con vitamina D, Kemny dice.
La asociación entre la vitamina D y la respuesta a los opioides tiene relevancia clínica directa, ahora , a la atención del paciente, le dice Hooten a The Scientist, incluso sin datos de ensayos controlados, aleatorizados y rigurosos en humanos. La vitamina D se mide fácilmente mediante extracciones de sangre y los riesgos de administrarla son bajos. Controlar los niveles de vitamina D antes de la cirugía de un paciente, por ejemplo, podría determinar si es probable que tenga una mayor tolerancia a la morfina o si es más probable que desarrolle una adicción.
Está muy claro que esto proporciona el trabajo preclínico preliminar crítico que debe usarse para impulsar ensayos prospectivos de reposición de vitamina D en personas con trastornos por uso de opioides, dice Hooten. Y la belleza de esto, en mi opinión, es que no es como si se tratara de una intervención multimillonaria de alto nivel. Su vitamina D.