La dinámica de ensamblajes neuronales en redes corticales basada en el equilibrio excitatorio e inhibitorio

Inducción de ensamblajes neuronales en diferentes regímenes de equilibrio de excitación-inhibición. (A) Esquema de los protocolos convencionales para la inducción e investigación de la plasticidad que a menudo implican un pequeño número de neuronas y perturbaciones con pulsos breves. (B a D) Pasos analíticos (B) para evaluar el efecto de las perturbaciones externas en la formación de ensamblajes que involucran dinámicas de respuestas de red (C) y plasticidad en toda la red (D). Conociendo la matriz de pesos (W), las perturbaciones de entrada (s) se transfieren a las perturbaciones de salida (r) (C); los patrones de actividad correlacionados resultantes de las neuronas presinápticas y postsinápticas (), a su vez, guían una plasticidad de pesos en toda la red (D). (E) Esquema del protocolo de perturbación para estudiar la plasticidad en redes a gran escala compuestas de neuronas excitatorias (Exc) e inhibidoras (Inh) (arriba). No se muestran las conexiones entre las subpoblaciones. Abajo a la izquierda: las neuronas excitatorias Np se perturban con una serie de pulsos de estimulación que alternan entre los estados ON y OFF. Abajo a la derecha: el resultado de las perturbaciones en términos de la inducción de conjuntos se analiza evaluando la potenciación de los pesos dentro del conjunto perturbado de neuronas (naranja) como resultado del aprendizaje hebbiano (ver Materiales y métodos). (F) Parametrización de diferentes regímenes en los que se inducen ensamblajes neuronales que ilustran regímenes de acoplamiento EI débiles (k = 1; arriba) versus fuertes (k > 1; abajo). JIE = JEI = JII = kJEE. (G) Respuestas de neuronas excitatorias NE e inhibidoras NI en una red con acoplamiento EI débil (k = 1; arriba) o fuerte (k = 4; abajo) a perturbaciones (10 pulsos con Tp = 50, entregados a Np = 50 neuronas , a partir de T = 300). NE = NI = 500. (H) Cambio promedio normalizado en la actividad (actividad) de diferentes subpoblaciones de neuronas durante la inducción en relación con la línea de base (BL). (I) Matriz de la covarianza de los cambios de respuesta después de perturbaciones en (G) y (H). Barras naranjas, conjuntos perturbados. (J) La formación de conjuntos se cuantifica mediante la potenciación del conjunto (Ensemble pot.; consulte Materiales y métodos, Ec. 6) para diferentes tamaños de conjuntos perturbados (Np) y perfiles temporales (Tp). Crédito: Science Advances, 10.1126/sciadv.abg8411

Los ensamblajes neuronales se forman a través de la activación repetitiva de subpoblaciones de neuronas para guiar el aprendizaje y el comportamiento. Los avances técnicos han hecho posible inducir artificialmente tales ensamblajes, aunque queda por identificar el método de optimización de los distintos parámetros. En un nuevo informe publicado ahora en Science Advances, Sadra Sadeh y Claudia Clopath del departamento de Bioingeniería del Imperial College London, Reino Unido, estudiaron esta cuestión en redes corticales a gran escala con equilibrio excitatorio-inhibidor (EI). Identificaron la red de fondo dentro de la cual se incrustaron los ensamblajes neuronales y cómo regulaban fuertemente su dinámica y formación. Si bien las redes con interacciones excitatorias dominantes permitieron la formación rápida de ensamblajes neuronales, este proceso estuvo acompañado por el reclutamiento de neuronas no perturbadas para la inducción no específica. La perturbación es una técnica clave en la neurociencia de sistemas experimentales y puede ayudar a los investigadores a establecer cómo determinadas neuronas se relacionan causalmente con un comportamiento determinado o con una actividad neuronal sucesiva. Los resultados de este trabajo destacaron la presencia de dos regiones que acompañan las tareas computacionales y cognitivas con velocidad y especificidad.

Comprender el cerebro mediante el estudio de ensamblajes neuronales

Los ensamblajes neuronales o subgrupos de neuronas coactivas interconectadas son los componentes básicos de la computación y el aprendizaje en el cerebro. Con el avance de las tecnologías, los científicos han reunido herramientas sin precedentes para interactuar con los circuitos para registrar y perturbar la actividad de las subpoblaciones neuronales y vincular su comportamiento dinámico. Por ejemplo, los experimentadores pueden inducir artificialmente ensamblajes neuronales dirigiéndose a la activación de un subconjunto de neuronas corticales y la inducción eficiente puede proporcionar un método poderoso para desencadenar o suprimir un comportamiento para guiar el estudio del cerebro humano. Los investigadores pretenden comprender cómo se pueden optimizar los parámetros de estimulación y la activación de las neuronas durante las técnicas de perturbación para lograr una inducción eficiente. Para estudiar los ensamblajes neuronales en condiciones biológicas, los investigadores deben evaluar la compleja interacción de la plasticidad y la dinámica de la red. En este trabajo, Sadeh et al. estudió cómo se podrían inducir ensamblajes neuronales en redes recurrentes a gran escala de neuronas excitatorias e inhibitorias en diferentes condiciones de perturbación. Usando una teoría desarrollada recientemente para analizar el efecto de las perturbaciones neuronales, el equipo preguntó cómo los cambios de actividad resultantes de diferentes perturbaciones guiaban la plasticidad de toda la red. En el primer paso experimental, estudiaron la transferencia de perturbaciones de entrada a respuestas de salida y analizaron los patrones de actividad correlacionados que surgen de estas respuestas para modificar los ensamblajes neuronales.

Transición de regímenes cooperativos a represivos. (A) Potenciación promedio (Avg. pot.) de sinapsis individuales dentro del conjunto de neuronas perturbadas para diferentes tamaños de conjunto (Np) y perfiles temporales de perturbación (Tp) normalizados al máximo. (B) Valores de potenciación promedio relativos a los pesos promedio de EE en la red (wEE), en comparación con los valores teóricos obtenidos de la dinámica linealizada de la red basada en su matriz de peso (teoría W) y del análisis de campo medio (línea discontinua). línea) (ver Materiales y Métodos para más detalles). Los resultados de las simulaciones para valores de Tp más grandes convergen a los valores teóricos inferidos de W, que, a su vez, coinciden con el análisis de campo medio. El tamaño del conjunto se expresa como una fracción del total de neuronas E en la red (Np/NE, donde NE = 500). Otros parámetros son los mismos que en la Fig. 1. Las redes están en el régimen de acoplamiento EI débil (k = 1). (C) Potenciación promedio relativa a wEE calculada a partir del análisis de campo medio para diferentes combinaciones de acoplamiento EE de red (JEE = NE wEE) y el tamaño de los conjuntos perturbados como una fracción del tamaño total de la red (Np/NE). (D a F) Igual que (A) a (C) para conjuntos perturbados en redes con fuerte acoplamiento EI (k = 4). La línea negra en (F) corresponde a simulaciones previas en (D) y (E) con JEE = 2. Las líneas blancas indican el rango de JEE estimado en redes corticales de ratón con las líneas continuas y discontinuas correspondientes a la moda (JEE = 2.5 ) y la mediana (JEE = 4.7) de los valores estimados. Crédito: Science Advances, 10.1126/sciadv.abg8411 Inducción de ensamblajes neuronales en redes inhibitorias excitatorias

El equipo de investigación luego investigó la formación de ensamblajes neuronales mediante el análisis de diferentes patrones de perturbaciones en modelos de redes corticales a gran escala con equilibrio excitación e inhibición. A partir de entonces, simularon las redes compuestas por estos modelos usando conectividad recurrente aleatoria. Sadeh et al. caracterizó los protocolos de inducción basados en métodos clave de las perturbaciones, incluido el número de neuronas objetivo y las propiedades del estímulo. A continuación, simularon la respuesta de la red antes y después de las perturbaciones en cada régimen para mostrar el dominio de las interacciones excitatorias recurrentes para las neuronas excitatorias no perturbadas durante el acoplamiento débil de excitación-inhibición. Por el contrario, las neuronas excitatorias no perturbadas en redes con un fuerte acoplamiento excitador-inhibitorio mostraron un dominio de las interacciones recurrentes inhibitorias, donde ambos efectos fueron más fuertes al aumentar el tamaño del conjunto perturbado en el estudio.

Transacciones en redes corticales

Especificidad de la formación de asambleas en diferentes regímenes de equilibrio E/I. (A) El resultado de la inducción puede ser inespecífico (izquierda), si la potenciación de los pesos dentro del conjunto va acompañada de una potenciación sustancial de las conexiones que se originan fuera del conjunto perturbado, o específico (derecha), cuando la potenciación de los pesos permanece restringida al conjunto deseado y perturbado. (B) Potenciación de las conexiones presinápticas dentro del ensamblaje (naranja) frente a las del ensamblaje hacia el exterior (ensamblaje hacia afuera; gris), desde el exterior hacia el ensamblaje (fuera hacia el ensamblaje; negro) y dentro del neuronas fuera del ensamblaje (out-to-out; gris punteado), respectivamente. Tp = 50 y la inducción está en el régimen de acoplamiento EI débil (k = 1). La potenciación del conjunto se calcula como el promedio (a través de las neuronas postsinápticas) de la suma de los pesos de conexión de todas las fuentes presinápticas (cf. Fig. 1J). Para cada Np, la potenciación fuera de ensamblaje se calcula para 100 grupos de neuronas seleccionados aleatoriamente que no sean, pero con el mismo tamaño (Np) que las neuronas perturbadas. Las barras de línea y de error muestran el promedio y la desviación estándar de los grupos, respectivamente. (C) La especificidad de conjunto (Spec.) cuantifica la especificidad de los conjuntos inducidos para diferentes tamaños de neuronas perturbadas. Se calcula como (Ew Eo)/(Ew + Eo), donde Ew y Eo son la potenciación de conjunto promedio dentro y fuera del ensamblaje (ensamblaje a salida) en (B), respectivamente. La especificidad del conjunto cae para tamaños de conjunto más grandes, lo que refleja el hecho de que la potenciación de los pesos dentro del conjunto va acompañada de una potenciación sustancial de las conexiones desde el exterior. (D y E) Igual que (B) y (C) para ensamblajes neuronales que se forman en redes con fuerte acoplamiento EI (k = 4). La potenciación fuera del ensamblaje crece mucho más lentamente que la potenciación dentro del ensamblaje inicialmente hasta que la última se estanca y comienza a caer (D), lo que conduce a una mayor especificidad de conjunto para todos los tamaños de conjunto (E). Crédito: Science Advances, 10.1126/sciadv.abg8411

Para comprender mejor la formación de asambleas en diversas regiones, Sadeh et al. estudió cómo cambiaba la fuerza promedio de las sinapsis individuales en función de los parámetros de perturbación. En el conjunto de neuronas perturbadas, trazaron la potenciación promedio de las sinapsis para diferentes regiones y mostraron cómo surgía la cooperatividad durante la formación de conjuntos neuronales en redes con un acoplamiento EI (excitador-inhibidor) más débil. Esto cambió a efectos supresores en redes con interacciones más fuertes. El cableado preexistente en la red guiaba el proceso y las conexiones entre las neuronas podían organizarse de acuerdo con sus propiedades funcionales. Las redes corticales normalmente podrían regular su actividad después de la privación sensorial, como una lesión o privación de entrada, donde los ensamblajes neuronales estuvieron involucrados durante la recuperación específica de la subred. Para entender este proceso, Sadeh et al. redujo la entrada de retroalimentación a un compartimento de neuronas en la red y estudió cómo la activación externa correlacionada de un subconjunto conducía a la recuperación. Los resultados mostraron cómo las fuertes interacciones EI (excitatorias-inhibitorias) dieron forma a la formación de ensamblajes neuronales específicos en la red y su recuperación como consecuencia de la privación de entrada.

Crecimiento de conjuntos en redes con interacción recurrente de dinámica y plasticidad. (A) Interacción de circuito cerrado de la dinámica de la red y la plasticidad de la red que subyace a la formación y el crecimiento de los ensamblajes neuronales. La dinámica de la red gobernada por la matriz de pesos (W) determina las respuestas de entrada-salida a las perturbaciones externas que, a su vez, dan forma a la estructura de las covarianzas. La plasticidad de la red (P) guiada por los patrones de covarianza resultantes determina los cambios de peso y actualiza, en una escala de tiempo más lenta, la matriz de peso, que, a su vez, modifica la dinámica de la red. (B) Arriba: Radio espectral de la red que denota el crecimiento del valor propio máximo de la matriz de peso (0) en diferentes pasos de actualización de peso. Para evitar la inestabilidad de la dinámica de la red (0 > 1), el aprendizaje se detiene antes de que 0 alcance un umbral cercano a 1 (línea discontinua vertical). Abajo: muestras de matrices de peso del conjunto perturbado en diferentes etapas para redes en diferentes regímenes E/I. Np = 20, Tp = 50; resto de parámetros iguales a los de la Fig. 2. (C) Evolución del radio espectral en diferentes regímenes. (D) Acoplamiento de conjunto (acoplamiento de campo medio de las poblaciones) dentro del conjunto perturbado (naranja) y de las neuronas fuera del conjunto perturbado al conjunto (gris) (cf. Fig. 3, B y D) en diferentes actualizaciones de peso ( punteada, k = 1; sólida, k = 4). (E) Proyección relativa del vector propio (v0) correspondiente al valor propio más grande (0) de la red sobre las neuronas dentro (naranja) y fuera (gris) del conjunto perturbado para redes con k = 1 (discontinua) y k = 4 ( sólido). Se calcula como la parte real media de las entradas correspondientes a neuronas perturbadas y no perturbadas normalizadas por el valor máximo de cada régimen. (F) Izquierda: Distribución de la parte real del vector propio más grande (v0) sobre las neuronas excitatorias al final del aprendizaje. Línea discontinua, el valor promedio (entre neuronas excitatorias) de la distribución inicial antes de la inducción. Derecha: Proyección promedio del vector propio final sobre neuronas excitatorias dentro y fuera del conjunto perturbado. Crédito: Science Advances, 10.1126/sciadv.abg8411 Actuaciones conductuales asociadas con ensamblajes neuronales

Los ensamblajes neuronales también están asociados con diferentes estímulos para guiar y desencadenar el comportamiento. Sadeh et al. a continuación, buscó comprender cómo los ensamblajes neuronales formados en diferentes regiones de IE contribuyeron al desempeño conductual al simular el desarrollo de dos ensamblajes neuronales asociados con estímulos distintos. Las redes con un acoplamiento EI débil aumentaron rápidamente en fuerza de recuerdo para representar la capacidad de la red para detectar la presencia de un estímulo. Según los resultados, los ensamblajes neuronales amplificaron una estimulación débil de una pequeña fracción de sus neuronas para proporcionar un sustrato para recuerdos rápidos y fuertes. En redes con fuerte acoplamiento EI, la fuerza de recuerdo fue comparativamente más débil, aumentando más lentamente. Los resultados destacaron la aparición más lenta de ensamblajes neuronales en regiones dominadas por la inhibición, mientras que comparativamente, los ensamblajes formados en regiones de IE más débiles eran aptos para tareas cognitivas más rápidas pero más crudas. Los investigadores demostraron cómo pueden regular diferentes modos de aprendizaje al modular el equilibrio de IE en la red a través de mecanismos de arriba hacia abajo para proporcionar un método poderoso. El equipo logró diferentes modos de aprendizaje e inducción, generalmente modulando la red seguida de estudios sobre transiciones dinámicas entre diferentes regiones de plasticidad excitatoria-inhibitoria (EI) para mostrar cómo las diferentes reglas de plasticidad dieron forma a la dinámica del aprendizaje de diferentes maneras.

Transiciones dinámicas entre diferentes regímenes de formación de asambleas. (A) Esquema de una red con plasticidad EE y EI antes y después de la inducción de ensamblajes. (B) Matriz de peso final de la red al final del aprendizaje en la red donde los pesos EE y EI son plásticos (izquierda) en comparación con la condición donde la plasticidad EI está bloqueada y solo queda la plasticidad EE (derecha). NE = NI = 400, Np = 100 (neuronas perturbadas #1 a 100). (C) Terminación de patrón en redes con plasticidad EE y EI (izquierda) y solo plasticidad EE (derecha) al final del aprendizaje. (D) Crecimiento del radio espectral (arriba), proyección promedio del vector propio más grande sobre neuronas excitatorias (centro) y evolución del acoplamiento de conjunto (abajo) en las redes con plasticidad EE y EI (líneas sólidas) y cuando la plasticidad EI es bloqueado (líneas discontinuas). Crédito: Science Advances, 10.1126/sciadv.abg8411 Outlook

De esta manera, Sadra Sadeh y Claudia Clopath estudiaron cómo diferentes patrones de perturbaciones inducían ensamblajes neuronales en redes a gran escala con equilibrio de excitación-inhibición (EI). El trabajo destacó la importancia de estudiar la dinámica de las redes neuronales y la plasticidad de toda la red para arrojar luz sobre la formación de ensamblajes neuronales. Atribuyeron los resultados inesperados observados a las interacciones recurrentes dentro de las redes de neuronas excitatorias e inhibidoras. Dado que el aprendizaje conductualmente relevante se producía en última instancia en conjuntos de neuronas integradas en redes recurrentes a gran escala, el equipo buscó comprender el impacto de los antecedentes en la formación de conjuntos neuronales y el aprendizaje mediante el desarrollo de una red computacional.

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Visualización de sinapsis recién formadas con una resolución sin precedentes Más información: Sadra Sadeh et al, El equilibrio excitatorio-inhibitorio modula la formación y la dinámica de conjuntos neuronales en redes corticales, Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abg8411

Alan R. Mardinly et al, Control óptico multimodal preciso de la actividad del conjunto neural, Nature Neuroscience (2018).DOI: 10.1038/s41593-018-0139-8 Información de la revista: Science Advances , Nature Neuroscience