La eliminación de un gen específico previene el agotamiento de las células T, aumenta las respuestas de las células T CAR
Micrografía electrónica de barrido de linfocitos T o células T humanas. Crédito: NIAID/NIH
La terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) es una inmunoterapia que está marcando una diferencia clínica para los pacientes con algunos tipos de cáncer de la sangre, tumores sólidos e infecciones virales crónicas. Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital ahora han identificado cómo un programa epigenético impulsa el agotamiento de las células T. Su trabajo muestra cómo la eliminación del gen DNMT3A revitaliza las respuestas de las células T con CAR, lo que tiene implicaciones para la próxima generación de ensayos clínicos que ahora prueban este tratamiento. Los hallazgos fueron publicados hoy en Science Translational Medicine.
Si bien los ensayos clínicos han demostrado que la terapia de células T con CAR tiene el potencial de ofrecer una respuesta duradera para algunas enfermedades, esta terapia puede verse significativamente limitada por el agotamiento de las células T. Sin embargo, la eliminación del gen de la ADN metiltransferasa 3 alfa (DNMT3A) en las células T con CAR preservó universalmente la capacidad de la célula para atacar las células cancerosas.
«Cuando se diseñan las células T con CAR para que sean específicas de un tumor, tienen el potencial de ser más efectivo y más seguro que las terapias convencionales como la quimioterapia o la radioterapia», dijo el coautor correspondiente Giedre Krenciute, Ph.D., Departamento de Trasplante de Médula Ósea y Terapia Celular de St. Jude. «Al evaluar las células T con CAR humanas que se dirigen a un panel de antígenos tumorales en diferentes modelos de tumores sólidos, demostramos que, de hecho, la eliminación de DNMT3A funciona, sin importar a qué tipo de tumor o antígeno nos dirigimos. Esto destaca el papel central de DNMT3A en el control función de las células T con CAR humanas, y estamos entusiasmados de traducir nuestro enfoque en pruebas clínicas de fase temprana en el futuro».
La epigenética revela un regulador universal
Los hallazgos de este artículo se basa en el trabajo anterior del coautor correspondiente Benjamin Youngblood, Ph.D., Departamento de Inmunología de St. Jude, y la coautora principal Caitlin Zebley, MD, Ph.D., Departamento de Trasplante de Médula Ósea y Terapia Celular de St. Jude . Han demostrado que la regulación epigenética está directamente involucrada en el agotamiento de las células T, y que el agotamiento (no solo si las células CAR T están presentes) hace una diferencia en la respuesta clínica. El laboratorio de Youngblood también ha estudiado DNMT3A en modelos de ratón, así como en el contexto de una infección viral crónica. El trabajo mostró que un regulador epigenético modula la memoria de las células T a largo plazo.
«Este artículo es el último de un cuerpo de trabajo que explora los mecanismos básicos que regulan la diferenciación de las células T, los eventos de señalización aguas arriba involucrados en estos procesos y cómo estos mecanismos afectan la eficacia de la diferenciación basada en células T. inmunoterapias», dijo Youngblood. «Hemos demostrado que estos programas epigenéticos, de hecho, están acoplados a una disminución en la respuesta clínica, lo que proporciona una forma potencial de ampliar la utilidad del tratamiento con células T CAR».
Los investigadores demostraron que anulando las células T CAR revitalizadas con DNMT3A en una variedad de modelos de ratón. Estos modelos presentaban células CAR T con diferentes especificidades, dominios de señalización y tipos de tumores. La variedad de modelos y condiciones que probaron los investigadores muestra la importancia de DNMT3A como objetivo universal.
Usando datos de ensayos clínicos, los investigadores también han demostrado cómo este programa epigenético está firmemente ligado a los resultados. Los hallazgos proporcionan una hoja de ruta para aprovechar esta información para mejorar la eficacia de las células T con CAR. Las células CAR T se están probando en numerosos ensayos clínicos. Estas terapias se están desarrollando en base a hallazgos como estos para optimizar el tratamiento casi en tiempo real.
«Este trabajo representa un gran esfuerzo de equipo y reunió a investigadores con experiencia complementaria», dijo el coautor Stephen Gottschalk, MD, presidente del Departamento de Trasplante de Médula Ósea y Terapia Celular de St. Jude. «Destaca la virtud de la ciencia en equipo y la promesa de la biología de células T sintéticas, en particular la edición de genes, para desarrollar inmunoterapéuticos efectivos para pacientes con cáncer, para quienes las terapias convencionales no son efectivas».
El estudio los co-primeros autores son Zebley, Brooke Prinzing y Christopher Petersen de St. Jude. Otros autores son Yiping Fan, Alejandro Allo Anido, Zhongzhen Yi, Phuong Nguyen, Haley Houke, Matthew Bell, Dalia Haydar, Charmaine Brown, Shannon Boi, Shanta Alli, Jeremy Chase Crawford, Janice Riberdy, Jeoung-Eun Park, Sheng Zhou, Mireya Paulina Velasquez, Chris DeRenzo, Cicera Lazzarotto, Shengdar Tsai, Peter Vogel, Shondra Pruett-Miller y Deanna Langfitt de St. Jude.
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Los investigadores trazan el camino hacia el «rejuvenecimiento» de las células inmunitarias para combatir el cáncer y las infecciones Más información: Brooke Prinzing et al, Deleting DNMT3A in CAR T cells previene el agotamiento y mejora la actividad antitumoral , Ciencia Medicina Traslacional (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.abh0272 Información de la revista: Science Translational Medicine
Proporcionado por St. Jude Children’s Research Hospital Cita: Eliminar un gen específico previene el agotamiento de las células T , aumenta las respuestas de células T con CAR (2021, 17 de noviembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-specific-gene-t-cell-exhaustion-boosts.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.