La esquizofrenia y la sinapsis

C4 (verde) en las sinapsis de las neuronas humanasHEATHER DE RIVERAEn comparación con los cerebros de individuos sanos, los de las personas con esquizofrenia tienen una mayor expresión de un gen llamado C4, según a un artículo publicado en Nature hoy (27 de enero). El gen codifica una proteína inmune que funciona como un erradicador de conexiones neuronales no deseadas (sinapsis) en el cerebro. Los hallazgos, que sugieren que el aumento de la poda sináptica es una característica de la enfermedad, son una extensión directa de los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) que señalaron el locus de histocompatibilidad mayor (MHC) como una región clave asociada con el riesgo de esquizofrenia.

“El MHC [locus] es la primera y más fuerte asociación genética para la esquizofrenia, pero muchas personas han dicho que este hallazgo no es útil” dijo el genetista psiquiátrico Patrick Sullivan de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte, que no participó en el estudio. “El valor de [el presente estudio es] mostrar…

La esquizofrenia tiene un fuerte componente genético y se da en familias; sin embargo, debido a la naturaleza compleja de la afección, no se han identificado genes o mutaciones específicas. . Los procesos patológicos que provocan la enfermedad siguen siendo un misterio.

Los investigadores han recurrido a los GWAS con la esperanza de encontrar variaciones genéticas específicas asociadas con la esquizofrenia, pero ni siquiera estas han proporcionado candidatos claros.

Hay algunos casos en los que la asociación de todo el genoma chocará literalmente con una base [en el ADN], explicó Sullivan. Si bien un GWAS de esquizofrenia de 2014 destacó el locus MHC en el cromosoma 6 como un área de riesgo fuerte, la asociación abarcó cientos de genes posibles y no reveló cambios de nucleótidos específicos. En resumen, cualquier esperanza de identificar la asociación MHC iba a ser realmente desafiante, dijo el genetista Steve McCarroll de Harvard, quien dirigió el nuevo estudio.

Sin embargo, McCarroll y sus colegas se concentraron en la región particular del MHC. con la puntuación GWAS más alta, el gen C4 y se dispuso a examinar cómo variaba la arquitectura estructural de las áreas en pacientes y personas sanas.

El gen C4 puede existir en múltiples copias (de una a cuatro) en cada copia del cromosoma 6, y tiene cuatro formas diferentes: C4A-corta, C4B-corta, C4A -largo y C4B-largo. Los investigadores primero examinaron los alelos estructurales del locus C4, es decir, las combinaciones y el número de copias de las diferentes formas C4 en individuos sanos. Luego examinaron cómo estos alelos estructurales se relacionaban con la expresión de los ARN mensajeros (ARNm) tanto C4A como C4B en tejidos cerebrales post mortem.

A partir de esto, los investigadores tenían una imagen clara de cómo la arquitectura del locus C4 afectaba la expresión de C4A y C4B. A continuación, compararon el ADN de aproximadamente 30 000 pacientes con esquizofrenia con el de 35.000 controles sanos, y surgió una correlación: los alelos más fuertemente asociados con la esquizofrenia también fueron los que estaban asociados con la expresión más alta de C4A. La medición de los niveles de ARNm de C4A en los cerebros de 35 pacientes con esquizofrenia y 70 controles reveló que, en promedio, los niveles de C4A en los cerebros de los pacientes eran 1,4 veces más altos.

C4 es un factor de complemento del sistema inmunitario, una pequeña proteína secretada que ayuda a las células inmunitarias a identificar y eliminar patógenos. El descubrimiento de la asociación de C4 con la esquizofrenia, dijo McCarroll, habría parecido aleatorio y desconcertante si no fuera por el trabajo. . . mostrando que otros componentes del complemento regulan el cableado cerebral. De hecho, la proteína del complemento C3 se ubica en las sinapsis que van a ser eliminadas en el cerebro, explicó McCarroll, y se sabía que C4 interactuaba con C3. . . así que pensamos que, en realidad, esto podría tener sentido.

El equipo de McCarroll realizó estudios en ratones que revelaron que C4 es necesario para que C3 se deposite en las sinapsis. También demostraron que cuantas más copias del gen C4 presente en un ratón, más neuronas se podaban en los animales.

La poda sináptica es una parte normal del desarrollo y se cree que reflejan el proceso de aprendizaje, donde el cerebro fortalece algunas conexiones y erradica otras. Curiosamente, los cerebros de pacientes esquizofrénicos fallecidos muestran una densidad neuronal reducida. Los nuevos resultados, por lo tanto, tienen mucho sentido, dijo Andrew Pocklington, de la Universidad de Cardiff, que no participó en el trabajo. También tienen sentido en términos del período de tiempo en el que se produce la poda sináptica, que se superpone con el período de inicio de la esquizofrenia: alrededor de la adolescencia y la edad adulta temprana, agregó.

[C4] no ha sido en el radar de cualquiera por tener algo que ver con la esquizofrenia, y ahora lo es y hay un montón de cosas realmente geniales que podrían pasar, dijo Sullivan. Por un lado, sugirió, esta molécula podría ser algo susceptible de tratamiento.

A. Sekar et al., Riesgo de esquizofrenia por variación compleja del componente 4 del complemento, Nature, doi:10.1038/nature16549 , 2016.

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