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Apuntar al núcleo dentado con estimulación cerebral profunda (DBS) fue seguro y factible para promover la rehabilitación posterior a un accidente cerebrovascular en una primera etapa -Estudio humano en la Clínica Cleveland.
La respuesta al tratamiento en el ensayo de fase I EDEN de DBS con núcleo dentado para la hemiparesia de las extremidades superiores por accidente cerebrovascular fue alentadora, lo que permitió que el procedimiento avanzara a un ensayo controlado aleatorizado de fase II para evaluar la seguridad y la eficacia, informaron los investigadores principales, Andre Machado, MD, Ph.D., y Kenneth Baker, Ph.D., en una presentación de resumen de última hora en la reunión anual del Congreso de Cirujanos Neurológicos (CNS) el 20 de octubre.
«Supusimos que estimular la vía dentatotalamocortical, que conecta el cerebelo y la corteza, facilitaría la preservación de la corteza perilesional después de un accidente cerebrovascular isquémico», dice el Dr. Machado, presidente del Instituto Neurológico de la Clínica Cleveland. «Además, propusimos que esta estimulación, junto con el entrenamiento físico, promovería una mayor restauración funcional que la que se podría lograr con el entrenamiento físico solo. Eso es lo que observamos en este estudio de fase I, ya que los pacientes con incluso una función distal residual mínima respondieron bien. «
Los hallazgos se basan en más de una década de trabajo preclínico dirigido por el Dr. Machado y el Dr. Baker que muestran que la DBS del núcleo dentado mejoró la excitabilidad perilesional junto con la reorganización cortical motora perilesional y la sinaptogénesis. «Estos resultados muestran que los efectos observados en nuestros modelos preclínicos parecen trasladarse a los humanos. Abogan por una mayor investigación en muestras más grandes de pacientes».
El ensayo EDEN (Estimulación eléctrica del núcleo dentado para la hemiparesia de las extremidades superiores debido a un accidente cerebrovascular isquémico) fue un estudio abierto de un solo brazo realizado en la Clínica Cleveland. Reclutó a 12 pacientes con hemiparesia crónica de moderada a grave de la extremidad superior después de un accidente cerebrovascular unilateral de la arteria cerebral media entre 12 y 36 meses antes.
Animación que ilustra la DBS para un accidente cerebrovascular. Crédito: Clínica Cleveland
Todos los pacientes comenzaron rehabilitación física supervisada, es decir, terapia física y ocupacional antes de la implantación de un cable DBS en el núcleo dentado contralateral a su lesión por accidente cerebrovascular. Después de la implantación, los pacientes se sometieron a rehabilitación física durante dos meses seguidos de un mes de programación DBS en varias sesiones.
«Todos los pacientes tuvieron tres meses de rehabilitación estructurada antes de que se activara la estimulación, para maximizar el beneficio a ser logrado solo con rehabilitación», explica el Dr. Machado.
Esto fue seguido por al menos cuatro meses de terapia de rehabilitación combinada y DBS. El diseño adaptativo del estudio permitió una extensión más allá de los cuatro meses si los pacientes continuaban mostrando una mejoría mes tras mes. La respuesta al tratamiento se definió como una mejora de 4,5 puntos o más en la evaluación Fugl-Meyer de la función de las extremidades superiores (FMA-UE). Además, los investigadores evaluaron el EEG relacionado con eventos y los potenciales de campo locales en el perioperatorio.
Andre Machado, MD, PhD, Cleveland Clinic, comenta sobre su DBS para la investigación de accidentes cerebrovasculares. Crédito: Clínica Cleveland
Los 12 pacientes completaron el estudio. No hubo muertes, hemorragias, infecciones u otras complicaciones perioperatorias mayores. Los primeros tres pacientes experimentaron náuseas relacionadas con DBS en los primeros días postoperatorios. «Esto parecía estar relacionado con la forma en que colocamos los electrodos, así que cambiamos eso y los pacientes posteriores no tuvieron náuseas», señala el Dr. Machado.
Respuesta al tratamiento (mejora de 4,5 puntos en la FMA-UE) se logró en nueve de 12 pacientes. La mejora media de FMA-UE fue de 11,8 puntos (7,1 DE). Entre los siete pacientes que ingresaron al estudio con al menos una función motora distal mínima, la mejora media fue de 16,4 puntos (3,9 SD) y se asoció con una mejora significativa en las actividades de la vida diaria (AVD).
«Esta sugiere que los pacientes que tienen un poco de vía neuronal preservada nos ofrecen más con qué trabajar», dijo el Dr. Machado. «Parece que sobreviven algunas neuronas que la estimulación y el entrenamiento físico pueden activar y potenciar».
El seguimiento continuó durante hasta ocho meses para algunos pacientes, con el fin de capturar la mejora funcional acumulada antes de la meseta. . Además, la estimulación perioperatoria del núcleo dentado combinada con EEG reveló que la estimulación cerebral profunda se asoció con la modulación específica de la topografía y la frecuencia de la actividad cortical relacionada con el movimiento, informaron los investigadores. También pudieron estudiar la actividad del núcleo dentado durante el movimiento y la planificación del movimiento. «Esta es la primera investigación directa de la que se informa sobre potenciales de campo locales relacionados con el movimiento en el núcleo dentado humano», señala el Dr. Machado.
Las implicaciones en la calidad de vida de los participantes del estudio que respondieron a la terapia han sido importante. En la reunión del CNS, la Dra. Machado compartió un video de una paciente lanzando una pelota con su mano afectada. «Antes de la estimulación cerebral profunda y el entrenamiento físico, esta paciente no podía abrir la mano y soltar una pelota», explica. «Ahora puede coordinar todos los movimientos necesarios para lanzar, extender y abrir los dedos, extender la muñeca, etc., y ejecutarlos de manera organizada».
Esta capacidad se ha traducido en mejoras en las AVD para esta paciente, como la capacidad para guardar los platos y atender innumerables tareas domésticas. Ejemplos adicionales incluyen un paciente que recuperó la capacidad de escribir mensajes usando un marcador y otro que puede abrocharse los pantalones nuevamente, lo que le permite ir al baño de forma independiente en público.
El grado de mejora promedio de FMA-UE logrado en el estudio, casi el triple del umbral clínicamente significativo de 4,5 puntos sorprendió a los investigadores. «No esperábamos esta magnitud de recuperación funcional en las pruebas de fase I», dice el Dr. Machado.
A raíz de estos hallazgos, Cleveland Clinic está planeando un estudio aleatorizado y controlado con simulación de DBS de núcleo dentado en hasta 40 pacientes después de un accidente cerebrovascular. El Dr. Machado dice que el reclutamiento se limitará a pacientes con al menos una modesta función residual de la extremidad superior distal, en vista de la respuesta superior en este subgrupo de pacientes. Agrega que el próximo estudio también incorporará mejoras en las técnicas de implantación adoptadas durante el estudio de fase I.
«Alrededor de la mitad de los pacientes con accidente cerebrovascular crónico tienen un déficit neurológico residual lo suficientemente grave como para requerir asistencia con las AVD, incluso después de un extenso entrenamiento de rehabilitación», concluye el Dr. Machado. «Claramente necesitamos una herramienta que mejore los efectos del entrenamiento físico. DBS del núcleo dentado muestra una promesa alentadora de ser una herramienta de este tipo. Estamos ansiosos por investigarlo más a fondo».
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El procedimiento quirúrgico puede ayudar a restaurar la función de la mano y el brazo después de un accidente cerebrovascular Más información: Andre G. Machado et al, Chronic 30-Hz Deep Cerebellar Stimulation Coupled With Training Enhances Post- Recuperación motora de isquemia y expresión de sinaptofisina periinfarto en roedores, neurocirugía (2013). DOI: 10.1227/01.neu.0000430766.80102.ac
Prueba: Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02835443 Información de la revista: Neurocirugía