La evolución de la resistencia a los medicamentos
Una micrografía coloreada digitalmente de E. coliWIKIMEDIA COMMONS, MATTOSAURUS
Uso de la secuenciación del genoma completo para seguir la evolución de las bacterias a medida que se exponen a niveles cada vez mayores de antibióticos, los investigadores han identificado algunas mutaciones genéticas consistentes y potencialmente practicables, lo que apunta a nuevas posibilidades para vencer a los insectos resistentes, según un estudio publicado hoy (18 de diciembre) en Nature Genetics. Y un segundo estudio en la revista, que también usa la secuenciación del genoma completo, examina cómo las bacterias resistentes a los medicamentos continúan evolucionando después de que se detiene el tratamiento con antibióticos, lo que puede tener implicaciones para el manejo general de la resistencia.
“Ambos Los estudios son buenos ejemplos de la utilidad de la secuenciación del genoma completo para probar, así como para generar hipótesis,” Bruce Levin de la Universidad de Emory en Atlanta y su estudiante de doctorado Pierre Ankomah dijeron en un correo electrónico. «Ambos abordan preguntas importantes sobre la resistencia a los antibióticos».
La resistencia a los antibióticos es un problema creciente en la medicina, y muchos estudios han tratado de comprender el…
Así que Kishony y sus colegas construyeron un dispositivo, llamado morbidostato, que mantiene la tasa de crecimiento de bacterias a medida que aumentan los niveles de antibióticos. Tienes un cultivo de bacterias y una computadora que está monitoreando qué tan felices son, es decir, qué tan rápido crecen, explicó Kishony. Si están creciendo demasiado rápido, agrega más droga. En esencia, mantiene a los insectos infelices y poco saludables, presionándolos continuamente para que se adapten.
Es un sueño de los biólogos observar la evolución en tiempo real y observar los cambios genéticos reales, dijo Michael Elowitz de California. Instituto de Tecnología de Pasadena. Este dispositivo, junto con el increíble poder de la secuenciación del genoma completo, le permite hacer eso.
El equipo de Kishony utilizó el morbidostato para cultivar cepas de Escherichia coli genéticamente idénticas y susceptibles a los fármacos. en presencia de uno de los tres antibióticos cloranfenicol, doxiciclina o trimetoprimfa cultivos para cada uno. Después de algunas semanas de evolución forzada con el morbidostato, los investigadores realizaron la secuenciación del genoma completo en los quince cultivos. Si bien los diez cultivos cultivados en cloranfenicol y doxiciclina contenían una variedad de genes mutados, los cinco cultivos de trimetoprima tenían mutaciones en el gen que codifica la dihidrofolato reductasa, el objetivo del fármaco.
El resultado consistente observado con trimetoprima impulsó la equipo para preguntar si las cinco culturas siguieron caminos evolutivos similares. La secuenciación del genoma de muestras bacterianas tomadas cada día de los cultivos de trimetoprima reveló que efectivamente lo hicieron. Lo que ven en este estudio es que, en algunas circunstancias, se puede obtener una secuencia increíblemente determinista de eventos mutacionales, dijo Elowitz.
Tal previsibilidad, en teoría, podría ofrecer a los médicos la capacidad de monitorear las infecciones de los pacientes y mantenerse un paso adelante. de las bacterias Si sabemos cuáles son las mutaciones que van a aparecer, podríamos ser inteligentes y pensar en cómo prepararnos para ellas con anticipación, dijo Kishony.
Se podría usar una estrategia de monitoreo similar para determinar si las bacterias resistentes a los medicamentos cambian a formas de crecimiento más vigoroso, y cuándo, es el tema del segundo artículo de Sebastian Gagneux de la Universidad de Basilea en Suiza y sus colegas. Las bacterias resistentes a los medicamentos tienden a tener una desventaja de crecimiento considerable en comparación con sus contrapartes susceptibles a los medicamentos cuando se cultivan sin antibióticos en un laboratorio que llevó a algunos investigadores a predecir tasas de transmisión más bajas para las cepas resistentes a los medicamentos.
Sin embargo, ocasionalmente , la desventaja de crecimiento observada en el laboratorio se puede superar y las bacterias pueden mantener su resistencia incluso en ausencia de antibióticos. Además, algunas bacterias resistentes a los medicamentos aisladas de pacientes tampoco muestran signos de desventaja en el crecimiento.
Secuenciación de los genomas de Mycobacterium tuberculosis resistente a la rifampicina clínicamente aislado y desarrollado en laboratorio, Gagneuxs El equipo reveló que los insectos de crecimiento más vigoroso habían desarrollado un conjunto de mutaciones que parecen conferir una ventaja de crecimiento, incluso frente a los cambios genéticos asociados con la resistencia.
En lugar de volver a la condición física superior, estado sensible, las bacterias siguen siendo resistentes y los costos de la resistencia se compensan con mutaciones, explicaron Bruce Levin y Pierre Ankomah de la Universidad de Emory en Atlanta, Georgia, en un correo electrónico. Esto significa, dijo la pareja, que las expectativas de que la resistencia disminuirá porque impone una carga sobre las bacterias pueden ser demasiado optimistas.
Si se demuestra que las mutaciones identificadas ofrecen M. tuberculosis unas ventajas de crecimientohasta ahora solo una fuerte predicción sugiere que podrían ser útiles, como marcadores de cepas resistentes a los medicamentos que podrían ser particularmente transmisibles, dijo Gagneux.
Estos estudios juntos muestran el valor de los medicamentos de bajo costo la secuenciación del genoma completo para desarrollar conocimientos sobre las estrategias microbianas para hacer frente a los tratamientos con antibióticos, dice Jim Collins de la Universidad de Boston. Creo que estos serán los tipos de estudios que veremos con mayor frecuencia en la próxima década.
E. Toprak et al., Caminos evolutivos hacia la resistencia a los antibióticos bajo una selección de fármacos sostenida dinámicamente, Nature Genetics, doi:10.1038/ng.1034, 2011.
I. Comas et al., La secuenciación del genoma completo de cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes a la rifampicina identifica mutaciones compensatorias en los genes de la ARN polimerasa, Nature Genetics, doi:10.1038/ng.1038, 2011.
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