La expresión de retrotransposones está reprimida en la enfermedad de Huntington
Figura 1. TE expresados diferencialmente. (A) Gráfica de volcán que muestra las secuencias consenso TE murinas expresadas diferencialmente en el cuerpo estriado de ratones de 2, 6 y 10 meses en los genotipos Q111 y Q175 en comparación con el control (Q20). El color azul indica las secuencias de consenso de TE que resultan reguladas a la baja en cada comparación probada (Q111 frente a Q20 y Q175 frente a Q20), el rojo indica las secuencias de consenso de TE reguladas al alza, mientras que en negro se representan las secuencias de consenso de TE que no resultan expresadas diferencialmente (no -DELAWARE). Cada grupo está compuesto por 8 réplicas biológicas (n = 8). (B) Diagrama de barras que informa el número de secuencias de consenso TE expresadas diferencialmente para cada subfamilia TE expresada diferencialmente. L1 A, Gf y Tf se clasifican como jóvenes L1. (C) TE expresados diferencialmente en la corteza de ratones de 2, 6 y 10 meses en los genotipos Q111 y Q175 en comparación con el control (Q20). Cada grupo está compuesto por 8 réplicas biológicas (n = 8). Crédito: DOI: 10.3389/fncel.2021.743797
La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa de herencia dominante caracterizada por la expansión del número de repeticiones CAG de trinucleótidos en el primer exón del gen HTT que codifica la proteína huntingtina. Si bien el número normal de estas repeticiones varía entre seis y 35, se observa patología cuando el número supera ese límite, con un máximo de alrededor de 150 repeticiones.
La manifestación anatómica más obvia de la enfermedad es una pérdida selectiva de neuronas espinosas medianas en el cuerpo estriado, lo que presumiblemente conduce a una serie de anormalidades motoras con nombres esotéricos. Estos pueden incluir corea, hemibalismo, atetosis o contracciones incorrectas más específicas y alternancias musculares como el «agarre de la lechera». Si bien los investigadores finalmente están comenzando a comprender los mecanismos por los cuales las repeticiones se expanden y provocan daños, es probable que otros hallazgos incidentales relacionados con la enfermedad de Huntington, como la activación de elementos transponibles, sean responsables de gran parte de la variabilidad adicional que se observa independientemente de la longitud de la repetición.
Normalmente, se podría asociar la activación del retrotransposón con un resultado aleatorio y, en consecuencia, indeseable, como podría ocurrir en los cánceres o en muchas otras enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, también hay muchos efectos útiles y, a veces, esenciales de la activación de elementos transponibles en el cerebro, tanto durante la neurogénesis (como en la diversificación somática y el subsiguiente mosaicismo neural) como en procesos continuos como la reparación del ADN, el sueño y la formación de la memoria.
En un artículo reciente que apareció en Frontiers in Cellular Neuroscience, los investigadores realizaron un análisis bioinformático de los datos públicos de RNA-seq de un panel de modelos de ratones con EH y pudieron demostrar que una disminución de Line-1 (L1) La expresión del ARN del retrotransposón está asociada con dos características clave de la enfermedad. Es decir, se correlaciona con la longitud de repetición de CAG y ocurre específicamente en el cuerpo estriado, el sitio de la neurodegeneración. Luego, estos resultados se validaron experimentalmente en ratones knock-in Htt y en cerebros humanos post-mortem. Estos resultados parecen implicar que se puede necesitar algún nivel de L1 para evitar la enfermedad de Huntington en aquellos que pueden ser genéticamente susceptibles.
Las expansiones de repeticiones de tripletes CAG generalmente son causadas por deslizamiento durante la replicación del ADN. Esto conduce a la formación de estructuras de ‘bucle fuera’ para mantener el apareamiento de bases complementarias entre la hebra principal y la hebra hija que se está sintetizando. Si la estructura de salida en bucle se forma a partir de la secuencia en la hebra hija, esto dará como resultado un aumento en el número de repeticiones. Por el contrario, si la estructura de salida en bucle se forma en la hebra principal, se produce una disminución en el número de repeticiones. Las cosas se ponen interesantes cuando la maquinaria de reparación del ADN se involucra para tratar de reparar las regiones dañadas.
Dependiendo de la naturaleza del daño y las herramientas disponibles para la célula en ese momento, se pueden implementar procesos de recombinación homóloga, unión de extremos no homólogos, reparación de desajustes o reparación por escisión de base. Se requiere un paso de síntesis de ADN en todos estos eventos, acompañado de la posibilidad de deslizamiento de la cadena, lo que lleva a una mayor expansión de la repetición de trinucleótidos. Existe cierta evidencia de que el deslizamiento se puede observar somáticamente en el cerebro, a diferencia de solo en el ADN hereditario de células germinales, en cuyo caso el cerebro se convertiría en mosaico. La observación de que los retrotransposones y los elementos retrovirales endógenos están íntimamente relacionados con los procesos de reparación y se activan de manera similar en forma de mosaico durante el curso del desarrollo del cerebro lleva a la pregunta: ¿Tienen estos elementos un papel significativo directamente en la expansión repetida?
Esta puede ser una pregunta para un análisis posterior; sin embargo, lo dejaremos con un nuevo y tentador descubrimiento adicional para cubrir con más detalle la próxima semana. La investigación más reciente sugiere que el origen de la mielina en sí puede ser un resultado directo de las actividades de un retrotransposón conocido como RNLTR12-int. El ARN no codificante de este elemento se une al factor de transcripción SOX10, que regula de manera crítica la transcripción de la proteína básica de mielina, que a su vez es la proteína que define la mielinización en espiral avanzada al estilo de los vertebrados.
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El estudio muestra dónde se repara el ADN dañado Más información: Lavinia Floreani et al, Análisis de los retrotransposones LINE1 en la enfermedad de Huntington, Frontiers in Cellular Neuroscience (2022). DOI: 10.3389/fncel.2021.743797
2022 Science X Network
Cita: La expresión de retrotransposones está reprimida en la enfermedad de Huntington (28 de enero de 2022) consultado el 29 de agosto de 2022 en https://medicalxpress .com/news/2022-01-retrotransposon-repressed-huntington-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.