La expresión génica se superpone entre los trastornos psiquiátricos

ISTOCK, BORRADOR123Los trastornos psiquiátricos muestran patrones comunes de expresión génica, según un estudio publicado hoy (8 de febrero de 2018) en Science. Los investigadores han analizado las transcripciones dentro de los cerebros post-mortem de cientos de personas con autismo, esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión o alcoholismo, así como controles sanos, para aprender cómo cambia la expresión génica dentro del cerebro enfermo.

“Siempre ha habido debate sobre las características definitorias de los trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia y el autismo” dice David Amaral, director de investigación del Instituto MIND (Investigación Médica de Trastornos del Neurodesarrollo) de la Universidad de California, Davis, que no participó en el estudio. «El hecho de que haya cierta superposición de firmas genéticas entre los trastornos indica que la ambigüedad está justificada».

Daniel Geschwind, de la Universidad de California en Los Ángeles, neurólogo que dirigió el trabajo, y sus colegas quería determinar las firmas moleculares de la psiquiatría…

Creo que [el estudio] debe ser elogiado en términos de rigor metodológico, dice Sophia Frangou, psiquiatra de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en New York, quien tampoco participó en el trabajo. Los resultados de los estudios no son particularmente reveladores, agrega, porque ya se sabe que muchas variantes genéticas vinculan diferentes trastornos psiquiátricos. Es bueno ver que esta superposición se extiende a la expresión génica, pero en muchos sentidos es más una confirmación que una novedad absoluta.

Los investigadores descubrieron una correspondencia entre una expresión diferencial de genes y la posesión de SNP particulares. , lo que sugiere que estos cambios en el transcriptoma tienen una base genética.

Los investigadores ya sabían bastante acerca de las variantes genéticas que aumentan los riesgos de trastornos psiquiátricos, y los estudios habían demostrado que existe una superposición entre las variantes genéticas. factores de riesgo para algunos trastornos, por ejemplo, entre el trastorno bipolar y la esquizofrenia, pero se sabía menos acerca de cómo cambia la actividad de los genes en el cerebro de las personas con diversos trastornos psiquiátricos.

Para investigar esa cuestión, los investigadores agregaron datos de microarrays publicados previamente estudios de transcripciones de ARN presentes en los cerebros post-mortem de pacientes con las cinco enfermedades psiquiátricas, así como controles. Luego analizaron los datos, extraídos de un total de 700 cerebros, para determinar, primero, los genes que estaban sobreexpresados o subexpresados en personas con un trastorno en comparación con los controles, y segundo, si alguno de esos patrones de expresión diferencial de genes era compartido. entre los cinco trastornos.

A continuación, en lo que se denomina análisis de redes, los investigadores buscaron cambios en la expresión de grupos de genes, llamados módulos, que tienden a transcribirse juntos. En los cerebros de pacientes con trastorno bipolar o esquizofrenia, los módulos relacionados con la microglía (las células inmunitarias del cerebro) y los astrocitos (células gliales involucradas en la respuesta inflamatoria, el mantenimiento sináptico y otras funciones) estaban regulados al alza. En los cerebros de las personas con autismo, los módulos microgliales, pero no los relacionados con los astrocitos, estaban regulados al alza. En los tres casos, la regulación positiva de estos módulos sugiere algún tipo de respuesta inflamatoria, dice Geschwind.

Además, los investigadores utilizaron datos de RNAseq recopilados de forma independiente del Consorcio PsychENCODE para analizar los niveles de ARN en los cerebros de pacientes con autismo, esquizofrenia o trastorno bipolar, y sus resultados corroboraron sus hallazgos de los datos de microarrays. El equipo de Geschwinds también comparó los cambios en la expresión génica que observaron en los cerebros de pacientes psiquiátricos con los de los cerebros de primates que tomaban medicamentos psiquiátricos para asegurarse de que los medicamentos que los pacientes pudieran haber estado tomando no fueran responsables de los patrones de expresión génica informados en el estudio. estudiar. De manera tranquilizadora, encontraron que las firmas de actividad genética de los cerebros de pacientes psiquiátricos tendían a ir en direcciones opuestas a las de los cerebros de los primates tratados con drogas.

Finalmente, los investigadores descubrieron una correspondencia entre un la expresión diferencial de genes y la posesión de polimorfismos de nucleótido único (SNP) particulares, lo que sugiere que estos cambios en el transcriptoma tienen una base genética.

Este estudio enfatiza que para comprender la arquitectura genética de los trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia y el autismo , tendremos que estudiar los cerebros de las personas afectadas, le dice Amaral a The Scientist. Creo que este tipo de investigación es la ruta más rápida para desarrollar tratamientos específicos para estos trastornos.

Geschwind está de acuerdo. La esperanza es que al definir una patología molecular de estos trastornos, nos dé una idea más clara del estado de los circuitos cerebrales, y que al comprender eso, podría ayudarnos a dirigir terapias que podrían revertir algunos de los cambios que observamos.

Frangou duda aún más en extrapolar los resultados a la acción clínica. Cualquiera de los genes específicos o SNP que han identificado hace una contribución realmente pequeña al cuadro clínico de pacientes individuales, dice, y agrega que debido a que los datos provienen de cerebros post-mortem, el análisis en realidad no informa particularmente sobre cómo estos cambios en la expresión génica puede ocurrir en la vida.

MJ Gandal et al. La neuropatología molecular compartida entre los principales trastornos psiquiátricos es paralela a la superposición poligénica, Science, doi:10.1126/science.aad6469, 2018.

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