La falta de diversidad en los conjuntos de datos genéticos es riesgosa para el tratamiento de enfermedades

Alessia Ranciaro, científica investigadora sénior en el laboratorio Tishkoff de la Universidad de Pensilvania, recopila una lectura de reflectancia de la piel de un participante en un estudio genético de una población nilo-sahariana.  TISHKOFF LAB

No hace mucho tiempo, una pareja fue a ver a Neil Risch, un genetista humano de la Universidad de California en San Francisco, con la esperanza de que pudiera identificar variantes genéticas raras en su hijo, que tenía una enfermedad no diagnosticada. No hay problema, pensó Risch. Secuenciaría los exomas de los padres y el niño y pasaría los datos a través de una base de datos de variantes raras para identificar los genes defectuosos que subyacen a la enfermedad del niño. Sin embargo, el caso no era tan sencillo. Los padres no tenían ascendencia europea, pero eran descendientes de una población que no estaba bien representada en la base de datos.

“Para las personas con antecedentes genéticos no representados en [la base de datos], puede haber desafíos adicionales en la identificación adecuada de las variantes genéticas que causan la…

El caso, dice Risch, no es poco común en el entorno clínico, donde la mayoría de los datos representan a individuos con ascendencia europea. Lo mismo ocurre con los datos que, hasta el momento, han recopilado los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y empresas como 23andMe. De hecho, un comentario de Nature publicado en 2016 estimó que alrededor del 80 % de las personas en los estudios genéticos eran de ascendencia europea. Y a partir de 2018, las proporciones de individuos incluidos en los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) son 78 % europeos, 10 % asiáticos, 2 % africanos, 1 % hispanos y todas las demás etnias representan menos del 1 %, humanos de la Universidad de Pensilvania. la genetista Sarah Tishkoff y sus colegas escriben hoy (21 de marzo) en un comentario de Cell. Eso es problemático, escriben, porque la falta de diversidad étnica en los estudios genómicos humanos significa que nuestra capacidad para traducir la investigación genética en la práctica clínica o en las políticas de salud pública puede ser peligrosamente incompleta o, lo que es peor, errónea.

En un nivel muy básico, si realmente quieres entender la biología humana, tiene sentido estudiar toda la diversidad cultural y biológica humana, dice Joanna Mountain, antropóloga y directora sénior de investigación de 23andMe a The Scientist. Si podemos comprender cómo [las personas han evolucionado cultural y biológicamente en su entorno] en todo el mundo, podremos comprender la salud y la enfermedad en un nivel más amplio. Esa es una razón muy, muy importante para diversificar nuestra base de datos genética.

Otros están haciendo lo mismo, incluidos científicos como Tishkoff, investigadores clínicos como Risch y los NIH.

Variantes ocultas

Esta figura muestra la distribución de la ascendencia de los individuos en estudios de asociación de todo el genoma hasta enero de 2019. Sirugo et al. 2019

Cuando se trata de enfermedades mendelianas, donde una variante genética generalmente causa una enfermedad, la variante patógena en una población debería ser patógena en otras poblaciones. Pero, ese no es siempre el caso. En la fibrosis quística (FQ), por ejemplo, la variante genética que con mayor frecuencia causa FQ en los europeos es F508 en el gen CFTR. Esta mutación representa más del 70 por ciento de la FQ en los europeos, pero solo el 29 por ciento de los casos en personas de la diáspora africana. Otra mutación, 3120+1GA, explica entre el 15 y el 65 por ciento de la FQ en pacientes sudafricanos con ascendencia africana, explican Tishkoff y sus colegas. Cada una de estas variantes conduce a formas algo diferentes de la enfermedad y, en función de las diferencias de población, los tratamientos podrían ser diferentes para cada grupo, un hecho que se hace evidente solo cuando la diversidad genética se incluye en los conjuntos de datos de investigación.

Otra razón para priorizar la diversidad en los estudios genéticos, dice Tishkoff a The Scientist, es que puede conducir a una nueva comprensión de los genes que subyacen a las enfermedades o nuevas terapias que pueden no ser detectables en poblaciones que ya están bien estudiadas. . En 2017, por ejemplo, Tishkoff y sus colegas publicaron un estudio en Science que reveló variantes genéticas novedosas y un gen novedoso asociado con la pigmentación de la piel en una muestra de 1600 individuos de diversas poblaciones africanas. El nuevo gen MFSD12 desempeña un papel fundamental en el desarrollo de melanocitos y la producción de pigmentos, y un estudio reciente indica que juega un papel en el cáncer de piel, dice Tishkoff. Pero antes del estudio de su equipo, no se sabía nada sobre este gen.

Otro ejemplo es el desarrollo de los inhibidores de PCSK9, nuevos fármacos que reducen el colesterol. Un estudio de genes relacionados con el colesterol reveló que ciertas mutaciones en los genes PCSK9 en algunas personas afrodescendientes las llevaron a tener colesterol LDL bajo. Estas mutaciones, sin embargo, son extremadamente raras en los estadounidenses con ascendencia europea, por lo que sin estudiar a las personas de ascendencia africana, es posible que no se hayan desarrollado los nuevos medicamentos para controlar el colesterol.

Esto no sugiere que una etnia dada es homogéneo, y la diversidad dentro de los grupos es una consideración crítica. Tomemos, por ejemplo, la deficiencia de G6PD, que puede conducir a la destrucción de glóbulos rojos en respuesta a la toma de medicamentos antipalúdicos. En África subsahariana, la deficiencia de G6PD puede alcanzar una frecuencia del 25 por ciento, particularmente cuando se administran tratamientos para la malaria. Debido a que la enfermedad se vio exacerbada por una combinación eficaz de medicamentos antipalúdicos, llamada clorproguanil-dapsona, se suspendió su uso, a pesar de que podría haberse usado de manera segura en pacientes infectados con malaria sin deficiencia enzimática de G6PD, señalan Tishkoff y sus colegas.

Muchas poblaciones tienen su propio perfil genético, dice Risch, y hay algunas que claramente nos faltan.

Pasos adelante

23andMe reconoce que su diversidad genética es limitada y ha estado reclutando participantes que viven en los EE. UU. y que tienen cuatro abuelos nacidos en cualquiera de los 61 países, incluidos Angola, Uzbekistán, Sierra Leona y Tailandia, para ampliar su alcance. La empresa también se está asociando, a través de subvenciones otorgadas por la empresa, con investigadores que trabajan en esos países para recopilar datos de las personas que viven allí.

Las personas en estos diferentes países están dispuestas a contribuir con sus datos, pero quieren diferentes beneficios a cambio de su participación, señala Anjali Shastri, gerente de proyectos de investigación de la empresa. En Ruanda, mejorar la salud podría impulsar la participación, mientras que en Angola, las personas sienten mucha curiosidad por sus orígenes. Los científicos trabajan muy de cerca con cada población para desarrollar incentivos para la participación a fin de garantizar que todos se beneficien de la investigación, dice ella.

En 2018, el NIH lanzó un programa llamado All of Us, con el objetivo de crear una base de datos de 1 millón de registros de salud de participantes diversos, desde su genética hasta sus registros de salud electrónicos. Hasta el momento, dice Katie Baca-Motes, directora del Centro de Participantes del Programa de Investigación All of Us, casi 100 000 personas han completado el proceso de consentimiento informado, proporcionado muestras de sangre y orina y vinculado sus registros de salud electrónicos, si pueden. De ellos, el 50 por ciento representa poblaciones que tradicionalmente están subrepresentadas.

El programa realmente está destinado a todos, dice ella, y señala que incluso antes de que comenzara la inscripción, los directores del programa estaban trabajando con líderes comunitarios y otras personas influyentes. para disipar cualquier desconfianza sobre lo que se haría con los datos de los participantes. En el pasado, ha habido desconfianza en el establecimiento médico y el gobierno, dice, explicando que es un desafío que el programa continúa trabajando para superar.

Ciertamente para el NIH, creo que es un paso en el camino correcto. dirección, dice Tishkoff. Una de las cosas que realmente me impresionó sobre el estudio de All of Us es que se están alejando de la raza, lo cual es realmente bueno. No es como, ¿Eres negro, blanco, hispano? . . . Entran en detalles sobre la ascendencia, ¿De dónde vienen tus padres? ¿De dónde vienen tus abuelos? ¿Donde naciste? ¿Dónde vives ahora? Hacen preguntas sobre factores socioeconómicos, ¿En qué código postal vives? Porque sabemos que eso está relacionado con la salud.

Más allá del genoma

En su propia investigación, Tishkoff ha estado trabajando en la expansión de conjuntos de datos genéticos, específicamente en África oriental, meridional y occidental. Trabaja con juntas de revisión ética gubernamentales e institucionales en países africanos, luego con genetistas locales, quienes interactúan con las poblaciones y comparten con ellos lo que los científicos querían aprender sobre la salud humana utilizando datos de tribus como San y Hadza.

Más recientemente, ella y sus colegas analizaron los microbiomas intestinales de los individuos de las tribus San y Hadza, junto con varios otros grupos de Botswana y Tanzania, y los compararon con datos similares de un grupo de individuos en Filadelfia. Los microbiomas de Botswana eran más similares a los de Filadelfia que a los de Tanzania, pero había grandes diferencias, especialmente en las vías genéticas asociadas con la degradación de compuestos industriales. En los microbiomas intestinales de individuos de EE. UU., ciertas vías para descomponer compuestos industriales, como el bisfenol, estaban más enriquecidas que en los microbiomas de Botswana y Tanzania, lo que sugiere una selección en la cohorte de EE. UU. de bacterias que pueden degradar estos compuestos. Los microbiomas de Botswana estaban más orientados a descomponer el DDT, especialmente en comparación con los de Tanzania, informaron Tishkoff y sus colegas el 22 de enero en Genome Biology.

Sabemos que la composición del microbioma puede influir tanto en la salud como en la salud. y enfermedades, dice Tishkoff, y los resultados, señala, plantean otra cuestión sobre la diversidad y la comprensión de la salud humana. No es solo genómica. . . . También observamos la variación en la expresión génica y la epigenética, explica. El medio ambiente es importante, y tampoco podemos ignorarlo, así que creo que es importante obtener la mayor cantidad de información sobre la genética y el medio ambiente en poblaciones étnicamente diversas en los EE. UU. y en todo el mundo.

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