La falta del cromosoma Y en la sangre del ratón causa disfunción cardíaca

ARRIBA: ISTOCK.COM, mphillips007

Cuando Nettie Steven descubrió el cromosoma Y en 1905 mientras estudiaba el gusano de la harina Tenebrio molitor, lo identificó como un cromosoma determinante del sexo. Resulta que el cromosoma también tiene funciones importantes más allá de determinar el sexo. Según un estudio publicado el 14 de julio en Science, la falta del cromosoma Y en las células de la médula ósea causa insuficiencia cardíaca. 

El trabajo fue dirigido por Lars Forsberg, genetista de la Universidad de Uppsala en Suecia, y Kenneth Walsh de la Universidad de Virginia. Su equipo se centró en la pérdida de mosaico del cromosoma Y (mLOY), una condición en la que algunas de las células somáticas masculinas, en particular los glóbulos blancos, pierden el cromosoma Y. Esta condición, que está fuertemente asociada con el tabaquismo, afecta a más del 40 por ciento de los hombres de 70 años de edad en la cohorte del Biobanco del Reino Unido y está asociada con una larga lista de enfermedades, incluida la enfermedad de Alzheimer.

Vea la desaparición de los cromosomas Y

En un estudio anterior, Forsberg y sus colegas habían descubierto que la pérdida del cromosoma Y en las células sanguíneas de los hombres aumenta sus posibilidades de desarrollar cáncer y de morir por cualquier causa, y en el nuevo trabajo, él y Walsh continuaron explorando cómo esta pérdida afecta el corazón. Previo al nuevo informe, un estudio ya había establecido una asociación entre la pérdida del cromosoma Y y las enfermedades cardiovasculares; los autores dicen que querían ir un paso más allá y averiguar si la relación es causal. El equipo eliminó el cromosoma en las células de la médula ósea de los ratones al eliminar su centrómero con CRISPR, lo que refleja la degeneración del cromosoma Y en los humanos masculinos. La modificación indujo con éxito una condición de quimerismo sanguíneo en la que un individuo tiene dos conjuntos de células genéticamente diferentes, en este caso una con y otra sin el cromosoma Y en el 81 por ciento de los ratones. Los investigadores informan que este escenario es consistente con el nivel de pérdida de mosaico del cromosoma Y (mLOY) en los hombres que se ha relacionado con la enfermedad de Alzheimer. En el estudio, el equipo observó que estos ratones tenían una vida útil más corta que los controles no modificados.

Cuando los investigadores observaron los corazones de los ratones mLOY mediante ultrasonido, notaron el cardiomiopatíauna enfermedad crónica del músculo cardíaco que empeora con la edad. Un análisis posterior mostró un aumento en la cantidad de fibroblastos (una célula que dona materiales para la cicatrización de heridas) y más tejido cicatricial conocido como fibrosis en el corazón. Los investigadores sugieren en su artículo que la fibrosis rápida podría servir como marcador de disfunciones cardíacas causadas por mLOY.

Solo el 40 por ciento de los ratones mLOY sobrevivieron hasta los 19 meses de edad, a más del 50 por ciento de los controles. En general, dice Forsberg, el estudio demuestra que esto es más que una asociación. Hay un efecto causal de la pérdida de Y en el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Para ver cómo sus hallazgos podrían aplicarse a los humanos, el equipo analizó los datos de supervivencia de más de 200 000 hombres en el Biobanco del Reino Unido. Descubrieron que durante un período de seguimiento promedio de 11,5 años, los hombres con pérdida del cromosoma Y en más del 40 % de sus glóbulos blancos mostraron un riesgo 31 % mayor de trastornos cardiovasculares como la enfermedad cardíaca hipertensiva en comparación con los hombres sin mLOY.

Joseph Hill, cardiólogo de UT Southwestern Medical Center que no participó en el estudio, dice que el equipo de investigación realizó un análisis intrigante que brinda evidencia de un vínculo mecánico entre la pérdida del cromosoma Y , el envejecimiento y las enfermedades del corazón. 

Hill señala que la fibrosis es una afección complicada. Por ejemplo, es un desarrollo bienvenido durante un ataque al corazón, ya que promueve la curación, pero representa una amenaza cuando emerge de la presión arterial alta. La fibrosis es multifacética. [Puede] funcionar en ambos sentidos: hay situaciones en las que no desearía abordar la fibrosis y hay otras en las que desearía abordar la fibrosis terapéuticamente. Los autores sugieren que este puede ser un ejemplo particular en el que sería beneficioso atacar terapéuticamente la fibrosis, explica Hill. es impulsado por la inflamación, dice Don Rockey de la Universidad Médica de Carolina del Sur, quien estudia la fibrosis pero no participó en el estudio. Dice que le interesaría saber si este fenómeno ocurre en otros órganos como el hígado o el riñón. Sin embargo, agrega que no está claro cómo la pérdida del cromosoma Y provoca inflamación en el corazón.

Forsberg y su equipo también exploraron cómo el daño causado por la falta de un cromosoma Y podría ser invertida. Trataron a los ratones mLOY con un anticuerpo dirigido a una proteína llamada TGF1, que contribuye a la propagación de fibroblastos en el corazón. La velocidad a la que proliferaron los fibroblastos en los corazones de los ratones mLOY disminuyó, revirtiendo así la disfunción cardíaca. Las células inmunitarias con pérdida de Y en el corazón. . . estimular los fibroblastos con este TGF1, aumentando así la fibrosis. Lo que vimos en el ratón fue que si bloqueamos la vía de señalización, la fibrosis desaparecía, dice Forsberg. Este [por supuesto] debe estudiarse cuidadosamente, pero funciona en ratones, por lo que también podría funcionar en humanos.