La FDA aprueba la primera prueba de CRISPR para corregir el defecto genético que causa la enfermedad de células falciformes
Representación gráfica de CRISPR-Cas9 que repara la mutación en el gen que causa la enfermedad de células falciformes (mostrado en azul claro). Crédito: Instituto de Genómica Innovadora de UC Berkeley.
En 2014, dos años después de su invención ganadora del Premio Nobel de la edición del genoma CRISPR-Cas9, Jennifer Doudna pensó que la tecnología era lo suficientemente madura como para abordar una cura para un trastorno hereditario devastador, la enfermedad de células falciformes. , que aqueja a millones de personas en todo el mundo, la mayoría afrodescendientes. Unas 100.000 personas negras en los EE. UU. padecen la enfermedad.
Al movilizar a los colegas del entonces nuevo Innovative Genome Institute (IGI), una colaboración de investigación conjunta entre la Universidad de California, Berkeley y la UC San Francisco, buscaron reparar la única mutación que hace que los glóbulos rojos se deformen y obstruyan las arterias, causando dolor y muchas veces la muerte. Los tratamientos disponibles en la actualidad generalmente involucran transfusiones regulares, aunque los trasplantes de médula ósea pueden curar a aquellos que pueden encontrar un donante compatible.
Después de seis años de trabajo, ese tratamiento experimental ahora ha sido aprobado para ensayos clínicos por el Departamento de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Administración de Medicamentos, lo que permitió las primeras pruebas en humanos de una terapia basada en CRISPR para corregir directamente la mutación en el gen de la globina beta responsable de la enfermedad de células falciformes. La beta-globina es una de las proteínas en el complejo de hemoglobina responsable de transportar oxígeno por todo el cuerpo.
Los ensayos, que se espera duren cuatro años, serán dirigidos por médicos del UCSF Benioff Children’s Hospital Oakland y Broad Stem Cell Research Center de UCLA que planean comenzar este verano a inscribir a seis adultos y tres adolescentes con enfermedad de células falciformes grave.
El laboratorio de diagnóstico clínico de IGI, que se construyó bajo el liderazgo de Doudna para brindar servicios gratuitos de COVID-19 pruebas a la comunidad de Berkeley, jugará un papel clave en el apoyo analítico para el ensayo mediante el desarrollo de diagnósticos para monitorear el bienestar del paciente y rastrear la eficiencia del tratamiento.
«Estamos motivados para trabajar hacia una cura que pueden ser accesibles y asequibles para los pacientes de todo el mundo», dijo Doudna, profesora de biología molecular y celular y de química de UC Berkeley e investigadora del Instituto Médico Howard Hughes. «El lanzamiento de este ensayo es un primer paso esencial en ese camino».
Otros ensayos han utilizado con éxito CRISPR-Cas9 para eliminar un gen que suprime el gen de la hemoglobina fetal, que normalmente está desactivado en humanos. . Esa técnica vuelve a despertar el gen fetal y, en al menos tres pacientes, ha aliviado los síntomas de la enfermedad de células falciformes.
Los pacientes con células falciformes como Cassandra Trimnell y Evie James Junior y el médico de la UCSF, Mark Walters, hablan sobre el dolor intenso que experimentan esos con la enfermedad y los beneficios potenciales de una cura CRISPR. Crédito: Asuntos Públicos de UC Berkeley; video de Evie Junior por Colin Weatherby, cortesía del Centro Eli y Edythe Broad de UCLA de Medicina Regenerativa e Investigación de Células Madre con una versión reparada, con el objetivo de crear glóbulos rojos adultos normales y curar el trastorno.
«Esta terapia tiene el potencial de transformar la atención de la enfermedad de células falciformes al producir un tratamiento curativo accesible que es más seguro que la terapia actual de trasplante de células madre de un donante de médula ósea», dijo el Dr. Mark Walters, profesor de pediatría en la UCSF e investigador principal del ensayo clínico y del proyecto de edición de genes. «Si esto se aplica con éxito en pacientes jóvenes, tiene el potencial de prevenir complicaciones irreversibles de la enfermedad».
Los pacientes son sus propios donantes de células madre
La técnica, al igual que con la El enfoque alternativo que despierta la hemoglobina fetal requiere que algunas de las células madre hematopoyéticas del paciente, las células de la médula ósea que generan todos los glóbulos rojos del cuerpo, se recolecten para la edición de genes fuera del cuerpo. Después de que se extraen estas células, la médula ósea restante se destruye con quimioterapia para dejar espacio para que crezcan las células madre reparadas y reinfundidas.
Walters, quien también es el Director del Programa de Trasplante de Sangre y Médula de la Familia Jordan. en el UCSF Benioff Children’s Hospital Oakland, trabajará con el médico y científico de la UCLA, el Dr. Donald Kohn, quien ha desarrollado terapias génicas para varios trastornos genéticos de la sangre, incluida una cura para una forma de inmunodeficiencia combinada grave (SCID). Kohn también dirige un ensayo clínico de un tipo diferente de terapia génica para la enfermedad de células falciformes, que consiste en agregar un nuevo gen a las células madre de los pacientes para superar la mutación de células falciformes.
«Terapia génica y edición de genes permitir que cada paciente sirva como su propio donante de células madre», dijo Kohn, distinguido profesor de microbiología, inmunología y genética molecular, pediatría y farmacología molecular y médica en la Escuela de Medicina David Geffen de la UCLA y miembro de la UCLA Broad Centro de Investigación de Células Madre. «En teoría, estos enfoques deberían ser mucho más seguros que un trasplante de otra persona y podrían estar disponibles universalmente porque eliminan la necesidad de encontrar la aguja en un pajar que es un donante de células madre compatible».
Kohn dirigirá las actividades de laboratorio y ensayos clínicos en UCLA y supervisará toda la fabricación del producto farmacéutico, llamado CRISPR_SCD001, para el ensayo clínico. El trabajo preclínico para desarrollar esta terapia fue financiado por el Instituto de Medicina Regenerativa de California; la Iniciativa para curar las células falciformes dirigida por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre; y la Fundación Caritativa Doris Duke.
La enfermedad de células falciformes es causada por una mutación en el gen de la globina beta que hace que los glóbulos rojos se deformen en forma de hoz (primer plano) en comparación con la forma circular normal que se ve en el fondo. Las células falciformes obstruyen las arterias, lo que provoca un dolor intenso y daños en los órganos. Crédito: Innovative Genomics Institute, UC Berkeley
Fyodor Urnov, director de tecnología y traducción de IGI y profesor de biología celular y molecular de UC Berkeley, supervisará las actividades de bioinformática y genómica para el estudio.
» Es de destacar que este nuevo ensayo proviene de un consorcio de instituciones académicas sin fines de lucro incentivadas con una visión a largo plazo para curar la enfermedad con una solución asequible que puede beneficiar globalmente a todos los que la necesitan», dijo Urnov.
La enfermedad de células falciformes es causada por un solo cambio en el código de ADN del gen de la beta-globina. El nuevo ensayo utiliza el núcleo CRISPR-Cas9, una proteína Cas9 completamente ensamblada y una secuencia de ARN guía dirigida a la región defectuosa del gen de la beta-globina, acompañada de un segmento de ADN corto que codifica la secuencia adecuada para estimular la reparación de la mutación falciforme mediante la sustitución del segmento de ADN normal. por el anormal. En este enfoque, las células madre sanguíneas del paciente se tratan primero con pulsos eléctricos que crean poros en sus membranas. Estos poros permiten que la plataforma CRISPR-Cas9 ingrese a las células madre y viaje a sus núcleos para corregir la mutación de células falciformes.
«El objetivo de esta forma de terapia de edición del genoma es corregir la mutación en suficientes células madre para que la sangre resultante en circulación haya corregido los glóbulos rojos», dijo Walters. «Basándonos en nuestra experiencia con los trasplantes de médula ósea, predecimos que corregir el 20 % de los genes debería ser suficiente para superar a las células falciformes nativas y tener un gran beneficio clínico».
El protocolo de fabricación final utiliza un método libre de virus para editar células madre sanguíneas y ha sido validado en estudios preclínicos de seguridad/toxicología realizados después de consultar con la FDA.
Futuras terapias CRISPR
Mientras los médicos de la UC toman la terapia CRISPR actual en ensayos clínicos, los científicos del IGI están trabajando para mejorar la técnica para que, finalmente, la corrección de la mutación de células falciformes pueda realizarse dentro del cuerpo, sin eliminar las células madre ni destruir la médula ósea. Debido a que la médula ósea también produce glóbulos blancos que nos protegen de las enfermedades, su destrucción debilita el sistema inmunitario y pone a los pacientes en mayor riesgo de infección o incluso de cáncer hasta que las células madre infundidas y corregidas puedan multiplicarse y reponerse.
«Actualmente, estamos haciendo terapia ex vivo, en la que se extraen células de la médula ósea para corregir la mutación fuera del cuerpo», dijo Ross Wilson, director de entrega terapéutica de IGI. «Pero durante este tiempo pueden pasar meses hasta que la médula ósea se vuelve a llenar. Como resultado, cuando llega el momento de infundir las células corregidas, el paciente debe someterse a una quimioterapia agresiva que limpia la médula ósea y permite que esas células corregidas encuentren un casa».
Wilson es optimista de que él y los científicos del IGI puedan encontrar una manera de enviar la terapia CRISPR directamente a la médula ósea dentro del cuerpo, utilizando anticuerpos para dirigir la enzima CRISPR a las células madre correctas. Otros científicos, que utilizan virus modificados o nanopartículas de lípidos en gotas de grasa para transportar la enzima CRISPR al cuerpo, han fracasado hasta ahora.
«La molécula que estamos tratando de entregar es físicamente más pequeña, una octava parte del diámetro de las nanopartículas que otras personas tratar de llegar a la médula ósea y esto podría brindar grandes beneficios», dijo. «Nuestra enzima autoadministrada debería poder llegar a la médula ósea».
Cualquiera que sea la estrategia exitosa, ya sea ex vivo o in vivo, la plataforma CRISPR desarrollada para la enfermedad de células falciformes podría transformar la terapia génica para otras enfermedades .
«Esa es la visión de IGI: primero anemia falciforme, pero nuestros esfuerzos tendrán un efecto dominó para permitir curas para los trastornos de la sangre en general, como la beta talasemia, así como enfermedades del sistema inmunitario». él dijo. «La célula madre hematopoyética es la semilla de todo el sistema inmunitario, por lo que teóricamente todos los trastornos sanguíneos pueden curarse con una terapia con células madre como esta».
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la tecnología CRISPR para curar la enfermedad de células falciformes Más información: Actualización de ensayos clínicos CRISPR: innovationgenomics.org/news/cr … linical-trials-2021/ Proporcionado por la Universidad de California – Berkeley Cita: FDA aprueba la primera prueba de CRISPR para corregir el defecto genético que causa la enfermedad de células falciformes (31 de marzo de 2021) consultado el 30 de agosto de 2022 en https:/ /medicalxpress.com/news/2021-03-fda-crispr-genetic-defect-sickle.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.