La inhibición de la proteína Aurora Kinase A puede ayudar a superar la resistencia del cáncer de pulmón a la inhibición de KRAS

En modelos preclínicos, la combinación de un inhibidor de Aurora Kinase A (AURKA) en investigación con un inhibidor de KRAS o un inhibidor de WEE1 mostró eficacia contra las células de cáncer de pulmón con resistencia intrínseca o adquirida a la inhibición de KRAS, según los resultados presentados en la Conferencia internacional virtual sobre objetivos moleculares y terapéutica del cáncer de la AACR-NCI-EORTC, que se llevó a cabo del 7 al 10 de octubre de 2021.

«Los cánceres de pulmón con mutaciones en KRAS, que representan para aproximadamente el 30 por ciento de todos los cánceres de pulmón, son una malignidad difícil de tratar», dijo el presentador Jong Woo Lee, Ph.D., científico investigador en oncología médica en el Yale Cancer Center. «Si bien los inhibidores de KRASG12C han sido anunciados como un avance significativo, la resistencia puede desarrollarse rápidamente a través de mecanismos de señalización adaptativos que conducen a la reactivación de KRAS mutante», señaló Lee. El primer inhibidor de KRAS, sotorasib (Lumakras), fue aprobado para uso clínico por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. a principios de este año.

AURKA es una proteína efectora corriente abajo de KRAS que amplifica la señalización de RAS y también participa en regulando la división celular. Investigaciones anteriores han implicado la activación de AURKA en la resistencia a la inhibición de KRAS y han sugerido que la sobreexpresión de AURKA está asociada con una mayor señalización de RAS, una mayor oncogénesis impulsada por KRAS y un mal pronóstico. Además, Lee y sus colegas demostraron previamente que la inhibición de la proteína WEE1 del punto de control del ciclo celular se sinergizó con la inhibición de AURKA para inducir la muerte celular.

«Con base en estas observaciones, exploramos el potencial de la inhibición de AURKA, en combinación con inhibición de WEE1 o KRAS, como terapia en el contexto de resistencia intrínseca o adquirida a sotorasib», dijo Lee.

En este estudio, Lee y sus colegas evaluaron la eficacia del inhibidor de AURKA en investigación VIC-1911 en combinación con sotorasib en células de cáncer de pulmón mutadas en KRASG12C con resistencia intrínseca a sotorasib; también evaluaron VIC-1911 en combinación con el inhibidor WEE1 en investigación adavosertib en células de cáncer de pulmón mutadas en KRASG12C con resistencia adquirida a sotorasib.

Descubrieron que la adición de VIC-1911 a sotorasib condujo a un aumento de la muerte celular en células cancerosas resistentes a sotorasib en comparación con el mismo tratamiento en células cancerosas sensibles a sotorasib, lo que sugiere que la inhibición de AURKA puede ayudar a superar la resistencia a sotorasib, explicó Lee. Además, la inhibición combinada de AURKA y WEE1 condujo a un aumento sinérgico en la muerte de células de cáncer de pulmón mutadas en KRAS con resistencia adquirida a sotorasib, así como al control tumoral sinérgico en modelos de xenoinjerto de cáncer de pulmón mutado en KRAS/TP53.

«Nuestros resultados sugieren que la activación de AURKA puede contribuir a la resistencia intrínseca y adquirida a sotorasib en células de cáncer de pulmón mutadas en KRAS y que la inhibición de AURKA puede ser un enfoque terapéutico prometedor en este entorno», dijo Lee. «Con base en estos hallazgos, creemos que VIC-1911 y la combinación de VIC-1911 con sotorasib o adavosertib deben probarse en pacientes con cáncer de pulmón con mutación KRASG12C que es resistente a los inhibidores de KRASG12C».

» Es muy importante proporcionar a los pacientes con este tipo de cáncer de pulmón una nueva opción de tratamiento», dijo la autora principal Barbara Burtness, MD, codirectora del Programa de Investigación de Terapéutica del Desarrollo en el Centro de Cáncer de Yale. «Esperamos que este estudio también pueda proporcionar una prueba de concepto para enfoques terapéuticos en pacientes que albergan resistencia intrínseca y/o adquirida a los inhibidores de KRASG12C, incluido sotorasib».

Lee y sus colegas están interesados en explorar la capacidad de inhibición de AURKA para prevenir o retrasar la resistencia adquirida a sotorasib en modelos preclínicos y en un entorno clínico.

Una limitación del estudio es que todos los experimentos se realizaron en modelos preclínicos de cáncer de pulmón; Se requerirá una mayor confirmación en modelos de xenoinjertos derivados de pacientes y en ensayos clínicos para comprender la eficacia de los tratamientos en los pacientes.

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Agregar el inhibidor de tirosina quinasa ErbB al inhibidor de KRAS puede ayudar a evitar la resistencia del cáncer de pulmón a terapias anteriores Más información: Conferencia: www.aacr.org/meeting/aacr-nci- … cancer-therapeutics/ Proporcionado por la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer Cita: La inhibición de la proteína Aurora Kinase A puede ayudar a superar la resistencia del cáncer de pulmón a la inhibición de KRAS (2021, 7 de octubre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https:/ /medicalxpress.com/news/2021-10-inhibition-aurora-kinase-protein-lung.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.