La interferencia de la insulina desencadena la caquexia ligada al cáncer

Ovarios de moscas normales y con tumores, que muestran la pérdida de tejido inducida por el tumor.DAVID BILDER Y ALEJANDRA FIGUEROA-CLAREVEGA/UC BERKELEY donde los tejidos musculares y grasos se destruyen en todo el cuerpo. Una proteína secretada por el tumor que inhibe las señales sistémicas de insulina puede ser un factor que impulse este desgaste, según dos estudios en modelos de cáncer con mosca de la fruta.

Los resultados, publicados hoy (6 de abril) en Developmental Cell: implica a Impl2, un homólogo de Drosophila de proteínas de mamíferos que antagonizan la señalización de la insulina, como un actor clave en el desgaste sistémico. Estos estudios también son los primeros en generar modelos de moscas de la fruta que pueden usarse para dilucidar los mecanismos subyacentes a la caquexia relacionada con el cáncer. «Parte de lo que es emocionante son los resultados de estos artículos, pero lo que también es emocionante es que ahora tenemos un nuevo modelo de caquexia que se puede usar para profundizar en términos de mecanismos y terapias»…

El desgaste muscular y la pérdida de las reservas de energía se producen en la caquexia relacionada con el cáncer, pero también pueden desencadenarse por inanición severa, infecciones o en respuesta a lesiones traumáticas. Aunque estudios previos habían recreado esta degeneración en moscas de la fruta trasplantadas con tumores, se sabía poco sobre los mecanismos moleculares a través de los cuales un tumor local podría desencadenar una degradación generalizada del tejido.

Para entender el proceso, Norbert Perrimon de la Universidad de Harvard y sus coautores activaron Yorkie (yki), el homólogo de Drosophila del oncogén humano YAP1, que provocó que las células intestinales proliferaran en exceso en las moscas. De seis a 12 días después, este crecimiento celular localizado provocó la degeneración de las reservas de grasa y del tejido muscular. Esta degeneración estuvo acompañada, en el músculo, por una disminución en la expresión de genes involucrados en el metabolismo de carbohidratos y proteínas, y un nivel significativamente más alto de azúcares circulantes, lo que indica hiperglucemia.

El análisis del transcriptoma de moscas reveló además que Impl2 la expresión en las células intestinales sobreproliferantes fue aproximadamente 70 veces mayor seis días después de la inducción de yki. La expresión de esta proteína en músculo, grasa, ovarios y otros tejidos no fue diferente de la observada en los tejidos de los animales de control. La interferencia con la expresión de Impl2 evitó el desgaste similar a la caquexia, lo que indica que este factor secretado específico de tejido podría mediar en una ruptura de las reservas de energía en todo el sistema.

Este estudio utilizó un homólogo de oncogén para activar Impl2, pero es posible que su otro los oncogenes podrían ejercer efectos similares, dijo el coautor del estudio Young Kwon de Harvard. Drosophila Impl2 funciona de manera muy similar a las proteínas de unión al factor de crecimiento de insulina (IGF) de mamíferos, que bloquean la señalización de la insulina. Algunos estudios han sugerido que estas proteínas están reguladas al alza en los cánceres, pero su papel en la caquexia del cáncer no está bien estudiado, dijo Kwon. Ahora podemos analizar el genoma de la mosca para ver [qué proteínas] regulan el proceso de desgaste.

En lugar de activar un oncogén específico, Alejandra Figueroa-Clarevega y David Bilder de la Universidad de California, Berkeley, trasplantaron tumores en abdómenes de moscas de la fruta para inducir una emaciación similar a la caquexia. Descubrieron que los tumores malignos, pero no los crecimientos benignos, inducían una destrucción masiva de grasa, músculo y tejido gonadal en las moscas de la fruta estudiadas. Los tumores benignos pueden llegar a ser más grandes que los tumores malignos, pero incluso cuando son extremadamente grandes, no provocan este desgaste, dijo Bilder. Eso sugería que no era solo el tamaño del tumor lo que absorbía todo tipo de nutrientes, agregó. En cambio, había algo que el tumor maligno estaba produciendo activamente para causar el desgaste.

Una búsqueda a través del transcriptoma de este factor secretado llevó a estos investigadores al mismo sospechoso: Impl2. Los tumores que secretan Impl2 redujeron las vías de señalización de insulina en otros tejidos. En experimentos posteriores, los investigadores descubrieron que, incluso en ausencia de un tumor, la simple sobreexpresión de Impl2 en las células intestinales podría desencadenar la degeneración de los tejidos distales. Sin embargo, el agotamiento de Impl2 en el tejido tumoral podría prevenir los signos de caquexia.

En ambos estudios, las moscas con tumores no consumieron significativamente menos nutrientes que los animales sanos. Una de las cosas clave de la caquexia es que no se puede tratar simplemente alimentando a los pacientes o bombeándoles nutrientes, dijo Cagan. Ellos ven lo mismo con estas moscas. Es un síndrome muy inusual y específico, y sugiere fuertemente que están en el camino correcto.

Todavía no se ha confirmado si los homólogos de mamíferos de Impl2 juegan papeles críticos similares en la caquexia del cáncer humano. No obstante, estos documentos representan un trabajo importante, escribió en un correo electrónico a The Scientist la epidemióloga Mary Ann Honors de la Universidad de Minnesota, que estudia la caquexia pero no participó en el trabajo. Nuestra incapacidad actual para tratar la caquexia por cáncer se debe en gran parte a una comprensión deficiente de los mecanismos que contribuyen a su desarrollo. La identificación de Impl2 como jugador potencial. . . podría mejorar nuestra comprensión de esta enfermedad.

A. Figueroa-Clarevega et al., Los tumores malignos de Drosophila interrumpen la señalización de la insulina para inducir un desgaste similar a la caquexia, Developmental Cell, doi:10.1016/j.devcel.2015.03.001, 2015 .

Y. Kwon et al., Pérdida sistémica de órganos inducida por la expresión localizada del antagonista de insulina/IGF ImpL2 secretado, Developmental Cell, doi:10.1016/j.devcel.2015.02.012, 2015. 

¿Interesado en leer más?

The Scientist ARCHIVES

Conviértase en miembro de

Reciba acceso completo a más de 35 años de archivos, así como TS Digest, ediciones digitales de The Scientist, artículos destacados, ¡y mucho más!Únase gratis hoy ¿Ya es miembro?Inicie sesión aquí