La investigación revela cómo el cerebro inhibe la remielinización en la EM y cómo tratarla
El entorno del tejido inflamado que sigue a la desmielinización impide el reclutamiento de células progenitoras de oligodendrocitos (OPC) (verde) y detiene su división (rojo). Esto se puede superar con el tratamiento con PI-88, un modulador del heparanoma (Crédito: Darpan Saraswat
Dos artículos de investigadores de la Universidad de Buffalo revelan nuevos hallazgos importantes sobre cómo falla la regeneración de la mielina en la esclerosis múltiple y, potencialmente, más maneras eficientes de tratarla. Los hallazgos incluyen la primera demostración de que un fármaco existente, actualmente en estudio como terapia contra el cáncer, puede alterar las cascadas de señalización clave que provocan la EM.
Publicado en el Journal of Neuroscience y en Nature Communications, el la investigación preclínica en modelos de ratón de EM informa sobre el descubrimiento de un solo objetivo farmacológico que puede influir en múltiples vías a la vez, lo que podría interferir con las muchas causas de la EM con un solo fármaco.
La matriz (extracelular)
Los hallazgos de la UB subrayan el papel importante que desempeña la matriz extracelular en la desmielinización del cerebro, que es un sello distintivo de la EM. Se describe como una especie de andamiaje no celular para En todos los tejidos y órganos, la matriz extracelular juega un papel vital en el inicio de muchas cascadas de señalización bioquímicas y específicas de tejido críticas. En el cerebro, esto incluye a los responsables de regular la reparación de la mielina, el aislante graso que mantiene las neuronas en comunicación.
El papel de la matriz extracelular se aprecia cada vez más como una variable clave en la EM que puede determinar si ocurrirá o no la remielinización después de que se haya dañado.
«En la esclerosis múltiple, se sabe desde hace tiempo que la cicatrización del tejido (literalmente, la esclerosis de la EM) es una característica patológica clave y que el medio ambiente, la matriz extracelular, orquesta señalización que apoya o dificulta los procesos de reparación y regeneración de tejidos», dijo Fraser Sim, Ph.D., autor principal de ambos artículos, profesor asociado de farmacología y toxicología en la Facultad de Medicina y Ciencias Biomédicas Jacobs de la UB, y neurociencia director de programa. Darpan Saraswat, Ph.D., científico investigador sénior en el laboratorio de Sim, es el primer autor de ambas publicaciones.
«En enfermedades como la EM», explicó Sim, «la matriz extracelular sufre cambios profundos. Estos cambios alterar las interacciones entre las células que contribuyen a una falla en la reparación o remielinización de la mielina».
La investigación de la UB se ha centrado en enzimas clave involucradas en la regulación de la sulfatación de heparán, que desempeña un papel clave en la señalización entre células. En particular, los investigadores estudiaron qué papel juega el heparanoma en la remielinización. El heparanoma, explicó Sim, se refiere a la naturaleza altamente compleja de cómo el sulfato de heparina, un polímero de carbohidrato que se modifica por sulfatación de una manera muy específica, aparece en la superficie de una célula.
«El heparanoma contribuye al entorno de la matriz extracelular y regula la actividad de múltiples cascadas de señalización para influir en el comportamiento y la función celular en el desarrollo y la enfermedad», dijo Sim. Agregó que el heparanoma regula una serie de cascadas de señalización vital que regulan tanto la reparación de la mielina como la biología de las células progenitoras de oligodendrocitos (OPC), las células que generan mielina.
En el artículo de Nature Communications, Sim y sus colegas muestran que SULF2, una de las enzimas involucradas en la regulación de la sulfatación de heparán, es altamente expresada por las OPC. En pacientes con EM, dijo, se encuentra en niveles altos en regiones de desmielinización y probablemente ejerce una profunda influencia en el ambiente del tejido enfermo.
«Descubrimos que cuando eliminamos genéticamente SULF2 de las OPC, resultó en la remielinización acelerada a través de un mejor reclutamiento y diferenciación de OPC», dijo Sim.
También encontraron que un agente farmacológico llamado PI-88, actualmente en ensayos clínicos como agente contra varios tipos de cáncer, bloquea SULF2 y es capaz de acelerar el reclutamiento de OPC en regiones de desmielinización y promover la regeneración de nuevos oligodendrocitos y mielina.
Alteración del heparanoma
Los investigadores continuaron su estudio de PI-88 en el Journal of Artículo de neurociencia, que examina su capacidad para alterar el heparanoma en el contexto de un entorno tisular altamente inflamado. Descubrieron que PI-88 podría mejorar la remielinización incluso después de que el proceso de reparación mediado por las OPC se detuviera mediante la infusión de la citoquina proinflamatoria interferón-g, que da como resultado la desmielinización crónica y la degeneración axonal que es un sello distintivo de las formas progresivas de EM. /p>
Sim y sus colegas recientemente recibieron una subvención del Departamento de Defensa que les permitirá continuar explorando PI-88 como un posible tratamiento para la EM.
«Estas dos publicaciones destacan un papel novedoso para el heparanoma en la regulación de la remielinización», dijo Sim. La investigación sugiere que moléculas como PI-88, que pueden alterar tanto el equilibrio de la producción de sulfato de heparina como la sulfatación general, son objetivos atractivos para las terapias regenerativas en la EM y otras enfermedades desmielinizantes.
Un objetivo como el heparanome, que influye en tantos aspectos del comportamiento y la función celular, proporciona un enfoque eficaz para abordar las múltiples vías involucradas en la desmielinización de la EM.
«Nuestra caracterización del papel del heparanome en la EM y el descubrimiento que es posible modularlo con una molécula pequeña y potente son pruebas alentadoras de que podríamos estar en algo relevante en el contexto del descubrimiento de fármacos», dijo Sim.
Explorar más
Se identifica un nuevo objetivo farmacológico para la remielinización en la EM Más información: Darpan Saraswat et al. Rescate mediado por heparanoma de la inactividad del progenitor de oligodendrocitos después de la desmielinización inflamatoria, The Journal of Neuroscience (2021). DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0580-20.2021 Información de la revista: Nature Communications , Journal of Neuroscience
Proporcionado por la Universidad de Buffalo Cita: La investigación revela cómo el cerebro inhibe la remielinización in MS and how to treat it (29 de marzo de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-reveals-brain-inhibits-remyelination-ms.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.