La metabolómica arroja luz sobre un fármaco contra la TB
Mycobacterium tuberculosisWikimedia, NIAIDDargos que interfieren con la síntesis del nutriente esencial el folato se encuentran entre los antibióticos más antiguos que existen. Ahora, después de décadas de uso exitoso, los investigadores están utilizando la metabolómica para descubrir cómo funcionan exactamente.
Uno de esos medicamentos, comúnmente utilizado para tratar la tuberculosis (TB), es procesado por una enzima clave en la biosíntesis de folato. , descomponiéndose en diferentes productos que interfieren con las enzimas que actúan posteriormente en la vía. Los resultados, publicados hoy (1 de noviembre) en Science, contradicen la creencia anterior de que el fármaco, el ácido para-aminosalicílico (PAS), funcionaba simplemente uniendo la enzima de tal manera que no estaba disponible para procesar un precursor de folato, y puede apuntar a nuevos objetivos farmacológicos contra la TB y estrategias antimicrobianas más allá de la inhibición enzimática.
«Es un muy buen ejemplo de cómo no entendemos realmente cuántos medicamentos funcionan». dijo Eric Rubin, investigador de tuberculosis en la Universidad de Harvard que no participó en…
La tuberculosis resistente a múltiples fármacos es un problema creciente en todo el mundo, pero la búsqueda de nuevos fármacos es un proceso largo y difícil. Por lo tanto, se debe hacer todo lo posible para hacer el máximo uso de los medicamentos contra la TB que ya han sido probados, escribió Alimuddin Zumla, microbiólogo del University College London, que no participó en el estudio, en un correo electrónico a The Scientist. . Los hallazgos de que el PAS, un tratamiento probado con el tiempo, no actúa inhibiendo de manera eficiente su enzima objetivo, sino que se procesa en metabolitos que bloquean los pasos posteriores en la síntesis de folato, sugiere que, en lugar de inhibir, [el proceso de] catálisis debe aprovecharse para desarrollo de fármacos, agregó Zumla.
Interferir con la síntesis de folato, un precursor clave en la síntesis de bases de ADN, es una estrategia antibiótica comprobada. Ha demostrado ser efectivo en humanos porque, a diferencia de las bacterias, las personas obtienen folato de sus dietas y, por lo tanto, no tienen vías de síntesis de folato que interrumpir, explicó Stephen White, biólogo estructural del St. Jude Childrens Research Hospital en Memphis, que no participó. con el estudio.
Las sulfamidas, una clase de antibióticos desarrollados en la década de 1930, funcionan bien contra muchas especies bacterianas al imitar el ácido para-aminobenzoico (PABA), un precursor del folato, inhibiendo la enzima que procesa el PABA. compitiendo con él por la unión. PAS, utilizado por primera vez contra la tuberculosis en 1948, también imita a PABA, pero inhibe la enzima débilmente. Curiosamente, las sulfonamidas funcionan mal contra M. tuberculosis, mientras que el PAS previene eficazmente el crecimiento bacteriano.
Para comprender mejor cómo el PAS y las sulfonamidas son procesados por M. tuberculosis, Kyu Rhee y sus colegas del Weill Cornell Medical College recurrieron a la metabolómica. Trataron las bacterias de la tuberculosis en cultivo con cada fármaco individualmente y midieron los cambios en los metabolitos de las bacterias y descubrieron que las sulfonamidas se estaban transformando en derivados inactivos que no podían unirse a la enzima procesadora de PABA, dejando a la enzima libre para llevar a cabo su síntesis de folato. deberes.
Los científicos habían especulado previamente que las sulfamidas no funcionan contra M. tuberculosis porque no pueden entrar en la bacteria, pero los hallazgos muestran que las sulfonamidas entran bien, pero se procesan y desactivan, explicó White.
El grupo de Rhees descubrió que PAS, por otro mano, se unió y fue procesado por la enzima, descomponiéndose en varios productos metilados diferentes de PAS, uno de los cuales se sabe que tiene una notable actividad antibacteriana. Otros subproductos de PAS parecen afectar la vía de síntesis de folato. Juntos, los resultados sugieren que PAS es convertido por sus enzimas diana en productos antibacterianos que inhiben el crecimiento bacteriano a través de múltiples mecanismos, lo que explica su éxito sobre las sulfamidas ineficaces.
Es contrario a la intuición, dijo Rubin, que M. tuberculosis no se ve más afectada por la unión directa de PAS a una enzima que procesa PABA, que produce una inhibición demasiado débil para combatir eficazmente el crecimiento bacteriano, sino por los derivados de PAS que se producen como resultado de esa interacción enzimática.
El estudio sugiere que los investigadores pueden necesitar modificar su enfoque, dijo Rubin. Encontrar fármacos que se descompongan en compuestos tóxicos, en lugar de aquellos que inhiban directamente las enzimas clave, podría ser un enfoque eficaz en el futuro.
Además, el trabajo de Rhees muestra que los objetivos aguas abajo en la vía del folato podrían también demuestran ser dianas efectivas de medicamentos contra la TB, dijo White. Identificar qué enzimas son el objetivo de los metabolitos de PAS podría ayudar a los investigadores a identificar los objetivos que probablemente sean más efectivos. Al optimizar cómo esos derivados de PAS envenenan la vía del folato, los investigadores pueden hacer que PAS sea un mejor fármaco, dijo White.
S. Chakraborty et al., El ácido para-aminosalicílico actúa como sustrato alternativo del metabolismo del folato en Mycobacterium tuberculosis, Science , doi: 10.1126/science.1228980, 2012.
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