La mutación ligada al Alzheimer causa bloqueos en las neuronas
La inhibición farmacológica de BACE previene la formación de patología axonal similar a la enfermedad de Alzheimer en neuronas cultivadas (arriba) y en el cerebro del ratón (paneles inferiores). Selene Lomoio, Laboratorio Tesco, Universidad Tufts
La búsqueda continua de tratamientos efectivos para la enfermedad de Alzheimer se ha centrado en agregados de péptidos amiloides, que son el sello distintivo de la enfermedad. Sin embargo, los esfuerzos para inhibir una de las proteínas responsables de producir amiloide, llamada BACE1, han llevado a varios ensayos clínicos de fase 3 fallidos.
Pero los investigadores no pierden la esperanza. Un estudio publicado en Science Translational Medicine el 18 de noviembre revela cómo las variantes en un gen llamado GGA3, que es un factor de riesgo conocido para desarrollar Alzheimer, interfieren el movimiento de BACE1 a través de las células cerebrales en cultivo y en ratones. Esto provoca la acumulación de la proteína BACE1 y crea un daño axonal similar al observado en las etapas presintomáticas de la enfermedad de Alzheimer. Esto podría significar que los inhibidores de BACE1 aún son prometedores como tratamiento si se usan mucho antes en el proceso de la enfermedad.
Creo que el mensaje central de este artículo es que este podría ser un desarrollo patógeno primario adicional que precede a la acumulación de placas de amiloide. , dice Henrik Zetterberg, un neurocientífico de la Universidad de Gotemburgo en Suecia que no participó en la investigación. ¿Qué causa la acumulación de amiloide? ¿Cuáles son los procesos patogénicos primarios? Eso es bastante desconocido. Tenemos los genes de riesgo, por supuesto, pero este artículo ofrece otra pieza muy interesante del rompecabezas de lo que podría causar la neurodisfunción en la enfermedad de Alzheimer y también podría causar la acumulación de amiloide.
Estudios genéticos han encontrado que mutaciones raras en GGA3 aumentan el riesgo de enfermedad de Alzheimer. En investigaciones anteriores, los autores del estudio actual identificaron el papel de la proteína GGA3 en el transporte de BACE1 en líneas celulares no neuronales. BACE1 es una proteasa responsable de escindir la proteína APP para producir los péptidos amiloides que se acumulan en placas en la enfermedad de Alzheimer. Este nuevo artículo es la primera demostración de las consecuencias de la disfunción de GGA3 en BACE1 en neuronas y ratones cultivados.
Uno de los grandes vacíos que tenemos es tomar la genética, la bioquímica, la patología y ponerlo en un contexto biológico celular. Creo que existe una necesidad realmente crítica de comprender en qué parte de la célula tiene lugar toda esta bioquímica, dice Shawn Ferguson, biólogo celular de la Universidad de Yale que no participó en la investigación. Ahí es donde este artículo es interesante, porque se centra en dónde estas proteínas pueden encontrarse entre sí, qué puede regular el movimiento de estas proteínas en el axón y cómo todo esto podría influir en el procesamiento proteolítico de APP.
Los investigadores encontraron que la eliminación del gen GGA3 o las mutaciones encontradas en las personas reducen el tráfico de BACE1 a través de los axones. Luego, BACE1 se acumula en los axones, lo que hace que se hinchen. Esta inflamación podría explicar el daño observado en los cerebros de los pacientes.
Esta patología axonal se puede detectar en el cerebro humano en la etapa temprana de la enfermedad de Alzheimer, dice la autora principal, Giuseppina Tesco, neurocientífica de la Universidad de Tufts.
Si un paciente no tiene la mutación GGA3, todavía es posible que los defectos en la patología axonal sean causados por otros genes. Todavía es valioso saber que una vez que tiene una patología axonal temprana, la acumulación de BACE podría ser un factor. Por lo tanto, estos mecanismos pueden aplicarse de manera más general.
Se abandonaron los ensayos clínicos de fase 3 de varios medicamentos que tenían como objetivo bloquear la actividad de BACE1, porque a menudo causaban efectos secundarios que empeoraban la memoria y el pensamiento de las personas con la enfermedad de Alzheimer. Se cree que los efectos secundarios de la inhibición de BACE1 son el resultado de detener sus otras funciones en el cerebro.
En este nuevo estudio, los investigadores descubrieron que inhibir la actividad de BACE1 previno la inflamación que se observa en las neuronas sin ningún GGA3 funcional. proteína. Tesco sugiere que el uso de una dosis más baja de inhibidores de BACE1 en una etapa temprana de la enfermedad de Alzheimer podría ser un enfoque eficaz para retrasar la progresión de la enfermedad.
Los ensayos clínicos que se han llevado a cabo demostraron una inhibición farmacológica de Actividad BACE, hasta el noventa por ciento en algunos casos. Así que creo que lo que aprendimos es que probablemente necesitamos inhibir BACE en menor medida, dice Tesco.
El daño más temprano a las neuronas ocurre hasta 20 años antes de la aparición de los síntomas clínicos de la enfermedad de Alzheimer. enfermedad, según Tesco, por lo que cualquier tratamiento para prevenir esto debería administrarse durante un período prolongado.
Existe alguna evidencia de los beneficios de una inhibición más prolongada y más débil de BACE1 a partir de estudios de una mutación genética encontrada en la población islandesa. La mutación reduce la capacidad de BACE1 para producir amiloide en aproximadamente un 20 por ciento y reduce el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.
Parece que una pequeña reducción durante mucho tiempo parece ser suficiente, dice Tesco .
S. Lomoio et al., La deleción de Gga3 y una variante rara de GGA3 asociada con la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía desencadenan la acumulación de BACE1 en las inflamaciones axonales, Sci Transl Med, doi:10.1126/scitranslmed.aba1871, 2020.