La mutación que hace que el SARS-CoV-2 sea más leve

Micrografía electrónica de barrido coloreada de una célula infectada con partículas del virus SARS-CoV-2 (amarillo), aislada de una muestra de un paciente. Crédito: Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, Institutos Nacionales de Salud de EE. UU.

Como cualquier otro organismo en el planeta, el virus SARS-CoV-2 es propenso a la diversidad genética natural que puede surgir de las mutaciones. Desde que el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) llegó al mundo, ha habido temores de que las mutaciones puedan conducir a cepas más infecciosas o incluso más letales de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Afortunadamente, lo contrario también puede ser cierto.

Con mis colegas de la Red de Inmunología de Singapur (SIgN) y colaboradores de institutos de todo Singapur, investigué una variante genética del SARS-CoV-2 que resultó en una forma menos grave de la enfermedad, con una respuesta inmunitaria silenciada, más leve infecciones y mejores resultados clínicos. Discutiré nuestros hallazgos, que publicamos en The Lancet.

Variación genética en el SARS-CoV-2

Se han identificado muchas variantes en el genoma del SARS-CoV-2. Debido a que dicha variación genética puede traducirse en diferentes características que afectan al virus de diferentes maneras, existe interés en identificar las variantes y sus efectos. Por ejemplo, las variantes en los objetivos inmunitarios o en las regiones del virus a las que se dirigen las pruebas de diagnóstico podrían tener efectos graves en nuestra lucha contra el virus. Las variaciones genéticas también pueden afectar la transmisibilidad y la virulencia del virus, lo que genera temores de cepas más peligrosas.

Enfocamos nuestro estudio en una variante particular que se detectó a través de la secuenciación de rutina del genoma del SARS-CoV-2. en un grupo de casos en Singapur que ocurrieron entre enero y febrero de este año. Esta secuenciación se realizó en la Escuela de Medicina Duke-NUS y también en el Laboratorio Nacional de Salud Pública (NPHL), parte del Centro Nacional de Enfermedades Infecciosas del Ministerio de Salud de Singapur.

Esta variación es una eliminación de 382 nucleótidos, por lo que nos referimos a ella como la variante 382. La deleción se encuentra en una región del genoma llamada región del marco de lectura abierto 8 (ORF8), un punto de acceso conocido para mutaciones y variaciones genéticas en los coronavirus. En este caso, la eliminación resultó en la eliminación de la secuencia reguladora de la transcripción ORF8, lo que significa que la proteína ORF8 no se produce.

Durante la epidemia de SARS de 2002-03, una eliminación de 29 nucleótidos en ORF8 resultó en una variante del virus que no pudo replicarse tan eficientemente como el virus de tipo salvaje. Esta observación dio lugar a algunas especulaciones de que también podría haber resultado en una enfermedad más leve, aunque no se examinó en ese momento.

Decidimos que valía la pena investigar más a fondo la variante 382. Mis colegas de NPHL y Duke-NUS evaluaron por primera vez a 131 pacientes en siete hospitales públicos de Singapur con infecciones por SARS-CoV-2 confirmadas por PCR y descubrieron que la variante estaba presente en aproximadamente el 30 % de los pacientes. De esos 131 pacientes, 29 (22 %) portaban solo la variante 382 del virus, mientras que 10 (8 %) tenían una mezcla de virus de tipo salvaje y variante 382. También se han observado variantes similares con deleciones de diferentes longitudes en ORF8 en otros países, como Bangladesh, Australia y España.

La deleción en acción

Dado lo que sabemos sobre el región ORF8 y la eliminación similar en el SARS-CoV, queríamos determinar si la variante 382 afectaba la gravedad de la infección posterior por SARS-CoV-2. Entonces, los médicos de nuestro equipo analizaron las características clínicas de los pacientes, utilizando la necesidad de oxígeno suplementario de los pacientes como una medida de la gravedad de la infección para comparar a los pacientes infectados con la variante con los infectados con el SARS-CoV-2 de tipo salvaje. virus.

Curiosamente, los pacientes con la variante 382 tenían menos probabilidades de necesitar oxígeno suplementario. Aunque todos los grupos de pacientes desarrollaron neumonía a un ritmo similar, ningún paciente en el grupo de 382 variantes solamente requirió oxígeno suplementario. También tenían menos probabilidades de desarrollar hipoxia, el peligroso estado de privación de oxígeno que surge en los casos graves de COVID-19.

No solo eso, sino que los pacientes infectados con la variante 382 también tenían concentraciones más bajas de proinflamatorios citoquinas y quimioquinas que están fuertemente asociadas con COVID-19 grave. En particular, mostraron concentraciones más bajas de factores de crecimiento asociados con la lesión y regeneración pulmonar, lo que sugiere que la infección no fue lo suficientemente grave como para dañar los pulmones.

Los pacientes con la variante 382 también tuvieron una mejor respuesta inmunitaria: más El análisis inmunológico reveló que tenían una regulación plaquetaria y respuestas de células T más efectivas en la fase temprana de la infección, algo que generalmente se ve gravemente afectado en la infección por SARS-CoV-2. En cambio, los pacientes con la variante mostraron una producción más robusta de una citoquina llamada IFN-, lo que podría ser la razón de las respuestas inmunitarias rápidas y efectivas observadas.

Estas observaciones se mantuvieron incluso después de que reclasificamos el grupo de pacientes para la edad y la presencia de condiciones comórbidas. Debido a esto, sospechamos que esta variante de alguna manera desencadena una respuesta proinflamatoria reducida y una tormenta de citoquinas más baja y menos dañina que resultó en una forma más leve de la enfermedad COVID-19.

Nuestras observaciones y hallazgos respaldan la sugerencia de que la variante 382 del SARS-CoV-2 está asociada con una infección más leve y mejores resultados clínicos. Sin embargo, aún no sabemos por qué esto es así. A diferencia de la eliminación de 29 nucleótidos en el virus SARS-CoV, las pruebas han demostrado que la variante 382 no afecta qué tan bien se replica el virus SARS-CoV-2, como lo demuestran las cargas virales similares observadas en pacientes con y sin la variante 382 .

Podría ser la proteína ORF8, aunque la función exacta de esta proteína en el SARS-CoV-2 sigue sin estar clara. Sin embargo, hay evidencia que sugiere que juega un papel importante. Un estudio sugirió que puede ayudar al virus a evadir la detección inmune, mientras que otro indicó que ORF8 es con frecuencia un objetivo temprano para los anticuerpos humanos durante la infección por SARS-CoV-2. Teniendo en cuenta todo esto, especulamos que las variantes 382 podrían ser menos efectivas para establecer la infección en un nuevo huésped debido a la pérdida de las funciones de evasión inmune conferidas por ORF8. Por lo tanto, las posibles estrategias terapéuticas podrían considerar la inhibición de ORF8.

Esperanza para el futuro

Entonces, ¿qué significa todo esto? Es interesante especular cómo una comprensión más profunda de estas variantes genéticas podría ayudar a futuros tratamientos o vacunas a explotarlas. Si las deleciones en ORF8 realmente se traducen en una infección más leve como lo hacen en la variante 382, podría tener implicaciones para el desarrollo de vacunas, por ejemplo. Dado que da lugar a una forma menos grave de la infección y a una respuesta inmunitaria eficaz, esta variante natural podría servir como vacuna viva atenuada.

En el futuro, mi equipo y yo queremos trabajar para descifrar los mecanismos moleculares de las variantes que impulsan las diferentes respuestas inmunitarias. Por ahora, quiero agradecer a mis colaboradores en el Centro Nacional de Enfermedades Infecciosas, el Ministerio de Salud, la Facultad de Medicina de Duke-NUS y el Centro de Tecnología Horizontal de Enfermedades Infecciosas (ID HTC) y el Instituto de Bioinformática (BII) de A*STAR por su trabajo. en este documento, desde la recolección de las muestras clínicas hasta la realización de los experimentos y el análisis de los datos.

Explore más

Los casos leves de COVID-19 pueden producir una fuerte respuesta de células T Más información: Barnaby E Young et al. Efectos de una deleción importante en el genoma del SARS-CoV-2 sobre la gravedad de la infección y la respuesta inflamatoria: un estudio observacional de cohortes, The Lancet (2020). DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31757-8 Información de la revista: The Lancet

Proporcionado por la Agencia para la Ciencia, Tecnología e Investigación (A*STAR), Singapur Cita: La mutación que hace que el SARS-CoV-2 sea más leve (24 de agosto de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-08-mutation-sars-cov-milder.html Este documento es sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.