La mutación recientemente caracterizada puede definir un nuevo subtipo de leucemia mieloide aguda pediátrica
Crédito: dominio público
Se identificó una nueva mutación en el 9 por ciento de los casos recidivantes de leucemia mieloide aguda pediátrica (LMA) que puede definir un nuevo subtipo de la enfermedad. Si bien los investigadores identificaron la mutación en muestras de LMA recidivante, encontraron que, en muchos casos, la mutación también estaba presente en muestras primarias y era mutuamente excluyente con otras mutaciones de LMA que definen subtipos.
La investigación fue publicada en Blood Cancer Discovery por Jeffery Klco, MD, Ph.D., director de la División de Hematopatología y Patología Molecular del St. Jude Children’s Research Hospital, y Xiaotu Ma, Ph.D., asistente miembro de la facultad del St. Jude Children’s Research Hospital.
La mutación es una duplicación en tándem (una serie de repeticiones adyacentes de una secuencia de ADN) del exón 13 del gen UBTF, que normalmente promueve la expresión de la proteína de la célula maquinaria de traducción.
La AML es una forma relativamente rara de cáncer de la sangre que afecta tanto a niños como a adultos. Si bien los investigadores han identificado varias mutaciones impulsoras de la AML que los médicos usan para estratificar el riesgo de los pacientes y ayudar a guiar las decisiones de tratamiento, gran parte de esta investigación se ha realizado en cánceres primarios. En cambio, Klco y sus colegas querían investigar la AML recidivante para identificar las mutaciones que pueden provocar la recurrencia.
«Comenzó como un objetivo simple de tratar de comprender cómo las mutaciones que vimos en los casos recidivantes diferían de las mutaciones conocidas en el diagnóstico inicial «, dijo Klco. «Eso era algo que no se había hecho mucho para la AML pediátrica».
Cómo se realizó el estudio:
Klco y sus colegas realizaron la secuenciación del genoma completo, la secuenciación del exoma completo, la secuenciación de captura y secuenciación de ARN en una cohorte de 136 muestras de LMA recidivante. Validaron sus resultados utilizando una cohorte de expansión de datos transcripcionales de 417 casos adicionales.
Resultados:
Identificaron impulsores conocidos de AML, como fusiones que involucran KMT2A y NUP98, así como como varias mutaciones raras enriquecidas en casos recidivantes. Los investigadores estaban particularmente interesados en las duplicaciones en tándem de UBTF porque rara vez se habían observado en los cánceres mieloides y porque se encontraron en el 9 por ciento de los pacientes en una proporción relativamente alta.
«Muchos genes impulsores de cáncer clásicos tienen mutaciones de punto de acceso, «Mamá dijo. «Debido a que la duplicación que observamos está casi exactamente en el mismo lugar en UBTF con una recurrencia tan alta, pensamos que tiene que ser funcional de alguna manera».
En su cohorte de expansión, los investigadores encontraron que UBTF las duplicaciones en tándem no se encuentran junto con las mutaciones que definen los subtipos de AML comunes o raros. Sin embargo, con frecuencia coinciden con mutaciones en FLT3 y WT1, dos genes comúnmente mutados en la LMA que a veces se encuentran en ausencia de impulsores que definen el subtipo, pero que no se cree que impulsen la transformación oncogénica por sí mismos. Se encontraron duplicaciones en tándem de UBTF en todas las muestras con mutaciones WT1 y FLT3 que no tenían otra mutación del controlador identificada.
Estos datos sugirieron que las duplicaciones en tándem de UBTF pueden ser el evento del controlador en tales casos, pero para que eso sea cierto , las duplicaciones deben estar presentes al comienzo del desarrollo del cáncer y, por lo tanto, deben observarse en los cánceres primarios. Los investigadores identificaron a cuatro pacientes en la cohorte de expansión con muestras primarias y recurrentes coincidentes, y cuyas muestras recurrentes tenían una duplicación de UBTF. En los cuatro casos, la duplicación en tándem de UBTF estaba presente en la muestra principal.
«Demostrar que es un controlador funcional definitivamente llevará algo de tiempo», dijo Ma, «pero realmente creemos que ese será el caso». «
Mientras tanto, Klco y Ma creen que las duplicaciones en tándem UBTF aún pueden ser útiles para la estratificación del riesgo. Usando datos del ensayo COG AAML1031, encontraron que los pacientes con duplicaciones en tándem de UBTF tenían una supervivencia general a cinco años un 20 % más baja, una supervivencia libre de eventos a cinco años un 15 % más baja y una probabilidad más alta de positividad de enfermedad residual mínima después de la terapia . Estas características eran independientes de las mutaciones concurrentes de FLT3 y WT1.
Comentarios del autor:
«Una vez que los niños con AML experimentan una recaída, su probabilidad de supervivencia a largo plazo realmente se desploma». dijo Klco. «Reconocer en el momento del diagnóstico que un niño tiene una AML con la duplicación en tándem de UBTF podría indicar que tiene un alto riesgo de recaída, y su leucemia debe tratarse de manera más agresiva».
«Sospechamos que faltaba algo en las AML pediátricas donde solo pudimos encontrar una mutación FLT3 o WT1. Creemos que las duplicaciones en tándem de UBTF son esa cosa», continuó. «A medida que trabajamos para demostrar que las duplicaciones en tándem de UBTF son realmente un impulsor de la AML, se abrirán oportunidades para identificar terapias dirigidas que podrían funcionar para este subtipo de AML».
En un comentario de Spotlight publicado en conjunto Con este estudio, el Dr. Robert Hasserjian y la Dra. Valentina Nardi, patólogos del Hospital General de Massachusetts, resumieron el potencial de este trabajo para aclarar algunos casos de AML que anteriormente desafiaban la clasificación. «Este estudio mejora nuestra comprensión de la LMA al revelar un nuevo subtipo genético con una biología única y un resultado deficiente, hasta ahora oculto entre el grupo de ‘caja negra’ de la LMA sin un factor específico. Los enfoques terapéuticos se pueden adaptar mejor al paciente individual, con el potencial de erradicar la enfermedad de manera más efectiva y evitar los efectos indeseables de una terapia excesivamente agresiva cuando no está justificada».
Limitaciones del estudio:
Las limitaciones de este estudio incluyen la falta de un sistema computacional integrado marco capaz de identificar automáticamente las duplicaciones en tándem de UBTF, lo que podría resultar en una subestimación del porcentaje de muestras mutadas en UBTF y la cantidad relativamente pequeña de muestras de AML pediátricas disponibles para la secuenciación.
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El estudio revela un nuevo mecanismo genético que impulsa el cáncer de mama Más información: Masayuki Umeda et al, El análisis genómico integrado identifica las duplicaciones en tándem de UBTF como una lesión recurrente en la leucemia mieloide aguda pediátrica, Sangre Descubrimiento del cáncer (2022). doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-21-0160 Proporcionado por la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer Cita: La mutación recientemente caracterizada puede definir un nuevo subtipo de leucemia mieloide aguda pediátrica (2022, 17 de febrero) recuperado 29 Agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-newly-characterized-mutation-pediatric-acute.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.