La nueva estructura del receptor de andrógenos sugiere opciones de tratamiento para el cáncer de próstata
El receptor de andrógenos es el principal impulsor del inicio y crecimiento del cáncer de próstata, la segunda causa principal de muerte en los hombres. Buscando tener una mejor comprensión de cómo funciona el receptor de andrógenos en el cáncer, los investigadores del Baylor College of Medicine realizaron estudios exhaustivos de la estructura tridimensional del receptor.
Los hallazgos revelaron la estructura de un sitio en el receptor que parece estar en el centro de su acción, llamado dominio N-terminal, donde interactúa con coactivadores que mejoran la actividad y que juntos regulan la expresión génica que impulsa el cáncer de próstata. El estudio, publicado en la revista Molecular Cell, ofrece nuevos conocimientos para el diseño de futuros tratamientos para esta afección devastadora.
El receptor de andrógenos
«El receptor de andrógenos se une y media el efectos de la hormona androgénica testosterona. El receptor se encuentra en varios tejidos tanto de hombres como de mujeres, incluido el músculo esquelético, el corazón y los sistemas nervioso y reproductivo», dijo el coautor principal, el Dr. Ping Yi, profesor asistente de biología molecular y celular. biología en Baylor. «En los hombres, el receptor de andrógenos contribuye al desarrollo de las características sexuales, y tanto en hombres como en mujeres también regula el crecimiento del cabello y el deseo sexual».
Estudios anteriores habían demostrado que cuando el receptor de andrógenos se une a la testosterona , el complejo molecular resultante viaja al núcleo celular donde interactúa con el ADN, activando o desactivando genes según sea necesario para regular el desarrollo y el crecimiento. Para llevar a cabo su actividad, el receptor de andrógenos también se une a coactivadores y otras moléculas que promueven su función reguladora de genes. Sin embargo, no se sabía cómo todas estas moléculas se juntan en un complejo funcional con el receptor de andrógenos.
«El receptor de andrógenos impulsa el cáncer de próstata», dijo el coautor correspondiente, el Dr. Bert O’Malley, canciller y ex presidente durante mucho tiempo del Departamento de Biología Molecular y Celular de Baylor. «Para tratar este cáncer de manera efectiva, necesitamos comprender mejor cómo funciona el receptor de andrógenos. En este estudio, revelamos por primera vez la estructura tridimensional completa del complejo coactivador-receptor de andrógenos activo de longitud completa a medida que interactúa con ADN».
Crio-EM revela nuevos componentes de la estructura y función del receptor de andrógenos
Antes de este estudio, los investigadores solo tenían una idea parcial de la estructura tridimensional del receptor de andrógenos. Les faltaba una parte llamada dominio N-terminal, que la evidencia bioquímica sugirió que podría ser crucial para su actividad. Resolver la estructura completa del receptor ayudaría a comprender por qué el dominio N-terminal es clave para la actividad del receptor.
«La microscopía crioelectrónica nos permite ver cómo se ve el dominio N-terminal del receptor de andrógenos , cómo se organiza la proteína y cómo este y otros dominios individuales contribuyen a la proteína coactivada y su función», dijo Yi, miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan de Baylor.
Los investigadores descubrieron que la N -El dominio terminal al comienzo del receptor de andrógenos es donde se unen los coactivadores, activando el complejo que impulsa el cáncer de próstata. Este hallazgo contrasta marcadamente con lo que los mismos investigadores habían descubierto para el receptor de estrógeno, que es un importante impulsor del cáncer de mama.
Los receptores de andrógenos y estrógenos pertenecen a la misma familia de receptores nucleares de esteroides y comparten estructuras tridimensionales similares. Sin embargo, a pesar de tener similitudes estructurales generales, en el receptor de estrógeno los coactivadores no se unen al dominio N-terminal al comienzo de la molécula, sino al dominio C-terminal al final de la molécula. Este hallazgo tiene implicaciones importantes en la generación de fármacos para el tratamiento del cáncer.
Implicaciones terapéuticas
«Los inhibidores de fármacos del receptor de andrógenos que están actualmente disponibles para el tratamiento del cáncer de próstata se unen al dominio C-terminal, que que encontramos no es el principal sitio interactivo del receptor de andrógenos», dijo O’Malley. «Nuestro trabajo respalda firmemente estudios adicionales para determinar el efecto que tienen los fármacos dirigidos al dominio N-terminal del receptor de andrógenos sobre el crecimiento del cáncer de próstata».
«Nuestro trabajo proporciona un punto de partida para comprender lo que le sucede a la máquina molecular del receptor de andrógenos en el cáncer de próstata», dijo el coautor correspondiente, el Dr. Zhao Wang, profesor asistente en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de Verna and Marrs McLean. «Nuestros hallazgos también generan un espacio terapéutico más amplio para el tratamiento no solo del cáncer de próstata sino también de enfermedades relacionadas, así como nueva información sobre los mecanismos básicos de regulación de la expresión génica».
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El receptor de andrógenos detiene el crecimiento tumoral en la forma más común de cáncer de mama Más información: Molecular Cell (2020). DOI: 10.1016/j.molcel.2020.06.031 Información de la revista: Molecular Cell
Proporcionado por Baylor College of Medicine Cita: Nueva estructura del receptor de andrógenos sugiere tratamiento para el cáncer de próstata options (2020, 14 de julio) obtenido el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-androgen-receptor-prostate-cancer-treatment.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.