La nueva tecnología CRISPR podría revolucionar la terapia génica y ofrecer nuevas esperanzas a las personas con enfermedades genéticas
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El día que una turba confundida irrumpió en el edificio del Capitolio de EE. UU., un equipo de investigadores estadounidenses publicó un artículo en Nature que significó un hito en terapia génica.
El director de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., Francis Collins, se unió al profesor de la Universidad de Harvard, David Liu, y a otros para abordar la progeria, un trastorno genético que hace que los niños envejezcan rápidamente.
El logro, probado con éxito en ratones, fue posible gracias a la invención de Liu de una tecnología de edición de genes CRISPR de segunda generación llamada «edición de base». Con esto, los investigadores podrían eventualmente corregir enfermedades genéticas de por vida, incluida la progeria, en humanos.
Una enfermedad rara pero devastadora
Francis Collins, exlíder del Proyecto Genoma Humano, había trabajado en la progeria durante muchos años antes del gran avance.
Los niños que portan la mutación de la progeria tienen una inteligencia normal pero muestran signos tempranos de envejecimiento general, que incluyen pérdida de cabello y pérdida de la audición. En su adolescencia parecen muy viejos. Pocos viven más allá de los 13 años.
En 2003, el laboratorio de Collins descubrió que la progeria es causada por una mutación (que se puede considerar como un «error ortográfico») en un gen que codifica una proteína llamada Lamin A. Lamin A tiene un papel estructural en el núcleo de la célula.
Muchos de nosotros portamos mutaciones en varios genes. Pero como normalmente tenemos dos copias de genes (una de nuestra madre y otra de nuestro padre), tendemos a tener al menos una buena copia y eso suele ser suficiente.
La forma de doble hélice del ADN está respaldada por una alternancia columna vertebral de azúcar-fosfato (los lados). Unido a cada azúcar en la columna vertebral hay una de cuatro bases químicas: adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C). El orden de estas bases es lo que determina el código genético de un organismo. Crédito: Shutterstock
Pero la mutación de progeria en Lamin A es diferente. Si bien puede haber una buena copia presente, la copia mutante genera un producto venenoso que estropea las cosas, como una llave inglesa en proceso. Este tipo de mutación se denomina «mutación negativa dominante».
La solución, idealmente, sería corregir específicamente la copia mutante usando CRISPR. Con esta herramienta de edición de genes, los científicos pueden dirigir un par de «tijeras» moleculares a cualquier parte del genoma (ADN). Desafortunadamente, las tecnologías CRISPR de primera generación, si bien son buenas para cortar genes, no tienen el nivel de precisión quirúrgica o eficiencia necesaria para corregir la mutación Lamin A.
Complicaciones con la edición de celdas de masa
Las tijeras CRISPR son buenas para encontrar su objetivo y cortar, pero la cirugía reconstructiva que viene después se deja en la celda y no se garantiza que suceda en cada célula.
En el laboratorio, los investigadores generalmente pueden manejarlo simplemente corrigiendo algunas células antes de cultivarlas en una placa de Petri para continuar con la investigación.
Pero en los humanos necesitamos corregir con precisión la mayoría de las células, si no todas. No tendría sentido corregir la mutación de progeria en cinco células del dedo de un paciente y dejar el resto del cuerpo sin reparar.
Aquí es donde el trabajo de David Liu sobre los «editores de base» es fundamental. Liu identificó las limitaciones de la tecnología CRISPR muy temprano y comenzó a desarrollar máquinas moleculares que podían hacer más que operar solo como tijeras moleculares específicas.
Comenzó con enzimas naturales, que pueden cambiar un tipo de base química del código genético en otro; por ejemplo, enzimas que pueden convertir una A (adenina) en una G (guanina) o una C (citosina) en una T (timina).
En este video, Collins y Lui analizan su trabajo relacionado con el tratamiento de la progeria en ratones.
Luego, Liu modificó las enzimas para hacerlas más precisas y las fusionó con CRISPR para crear proteínas de fusión llamadas «editores de base». Dado que la tecnología CRISPR es buena para leer el ADN y encontrar un objetivo, puede llevar a los editores al gen que debe cambiarse de manera efectiva.
Es importante destacar que Liu desarrolló editores base deliberadamente para que cambien las letras, pero ya no cortar el ADN como las tijeras CRISPR. Esto es crucial, ya que cortar el ADN aumenta el riesgo de deleciones cromosómicas más grandes, lo que potencialmente puede dañar las células.
Las diferencias entre ratones y hombres
Collins, Liu y sus colegas sabían que tiene que obtener editores básicos en todas (o al menos en la mayoría) de las células de un ratón con progeria para curarla. Para ello, se basaron en el uso de virus huecos como vectores de distribución.
Utilizaron un vector basado en el virus asociado a adeno, o AAV. Como estudiantes, bromeábamos que AAV significaba «casi un virus», ya que es uno de los virus más pequeños y no causa ninguna enfermedad conocida.
Collins y Liu empaquetaron las partículas del virus AAV con genes que codifican la enzima de edición de bases relevante y las administraron a los ratones. Los ratones tratados esencialmente evitaron la enfermedad y se volvieron indistinguibles de los ratones sanos.
Pero, por supuesto, todo esto sucedió en ratones y los humanos son más grandes. No sabemos cuán difícil será mejorar esta maquinaria de edición de genes para que funcione de manera confiable en humanos. Pero en cualquier caso, Collins y Liu han dado un primer paso inspirador al demostrar que es posible en ratones.
Las herramientas CRISPR de edición de base son un sueño hecho realidad para los expertos comprometidos con la terapia génica y para las familias afectadas por afecciones como la progeria. El trabajo en este frente apenas comienza. Pero en estos oscuros tiempos de pandemia, brinda una nueva esperanza muy necesaria.
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El método de edición de ADN se muestra prometedor para tratar el modelo de ratón con progeria Información de la revista: Nature
Proporcionado por The Conversation
Este artículo se vuelve a publicar de The Conversation bajo una licencia Creative Commons. Lea el artículo original.
Cita: La nueva tecnología CRISPR podría revolucionar la terapia génica, ofreciendo nuevas esperanzas a las personas con enfermedades genéticas (2 de febrero de 2021) consultado el 30 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/ 2021-02-crispr-technology-revolucionize-gene-therapy.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.