La nueva terapia génica para la hemofilia A conduce a la expresión sostenida del factor de coagulación y a la reducción de los eventos hemorrágicos
Lindsey A. George, MD, autora principal del estudio y hematóloga asistente en el Children’s Hospital of Philadelphia. Crédito: Children’s Hospital of Philadelphia
Una nueva terapia génica para la hemofilia A condujo a la expresión sostenida del factor de coagulación de la que carecen esos pacientes, lo que resultó en una reducción o, en algunos casos, la eliminación completa de eventos hemorrágicos dolorosos y potencialmente mortales, según un nuevo estudio dirigido por investigadores del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP). Los resultados del ensayo de fase 1/2, que se publicaron hoy en el New England Journal of Medicine, son los primeros en demostrar un factor VIII de coagulación estable en pacientes con hemofilia A después de una terapia génica.
«Los resultados de este estudio ofrecen datos convincentes para respaldar el enfoque actual de la transferencia del gen de la hemofilia A que, de hecho, puede conferir una expresión estable del factor VIII durante varios años para lograr un efecto cercano a la mejora de la enfermedad», dijo la autora principal del estudio, Lindsey A. George, MD, Director de Terapia Génica Clínica In Vivo y médico asistente en la División de Hematología del Hospital Infantil de Filadelfia, así como investigador principal del estudio de fase 1/2 patrocinado por Spark Therapeutics. «Estos datos se basan en la historia de décadas de investigación sobre la terapia génica de la hemofilia en el Children’s Hospital of Philadelphia, que ha buscado llevar terapias curativas a estos pacientes».
La hemofilia A es el trastorno hemorrágico hereditario más común, afectando a 1 de cada 5.000 hombres en todo el mundo. La afección es el resultado de la falta de un factor de coagulación conocido como factor VIII (FVIII), que conduce a episodios de sangrado incontrolables, enfermedad articular incapacitante y mayor riesgo de muerte. El estándar actual de atención implica infusiones regulares de la proteína FVIII para reemplazar el factor de coagulación que falta, lo que implica una coordinación significativa de las actividades diarias y no mejora la enfermedad articular o el riesgo de mortalidad para los pacientes y sus familias.
Ensayos anteriores han mostró un éxito inicial utilizando la terapia génica basada en vectores virales adenoasociados (AAV) para permitir que los pacientes con hemofilia A expresen FVIII, con el objetivo de una terapia única que altere la enfermedad. Sin embargo, los participantes del ensayo experimentaron una disminución inesperada y marcada en la expresión de FVIII después de un año, y los niveles de FVIII han seguido disminuyendo en los estudios de seguimiento, lo que aumenta la posibilidad de que la terapia génica no pueda proporcionar una expresión sostenida de FVIII.
A pesar de estos resultados de otros ensayos, los investigadores de CHOP y sus colegas de otras instituciones, incluidas la Escuela de Medicina de Harvard, la Universidad de Sydney en Australia, la Universidad de Pittsburgh, el Centro Médico Penn State Hershey, la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón y Spark Therapeutics , planteó la hipótesis de que la expresión de FVIII inducida por la terapia génica en el hígado puede producir niveles seguros y duraderos del factor de coagulación, suficientes para tratar la hemofilia A de manera profiláctica.
En un ensayo internacional multicéntrico, los investigadores infundieron SPK-8011, un nuevo vector AAV recombinante diseñado para producir FVIII en células hepáticas huésped, en 18 hombres con hemofilia A (edades 18-52 años), rompiendo el agrupar en cuatro cohortes de dosis y seguirlas hasta cuatro años para determinar la expresión, la seguridad y la eficacia preliminar. La mayoría de los participantes recibieron esteroides junto con la terapia génica experimental, ya que investigaciones anteriores han demostrado que muchos pacientes desarrollan una respuesta inmunitaria a la capa protectora externa del vector AAV, lo que hace que el sistema inmunitario elimine el vector y, a su vez, la expresión de FVIII.
De los 18 participantes no hubo mayores problemas de seguridad. Dieciséis participantes mantuvieron la expresión de FVIII durante la duración de su participación en el ensayo. Doce de esos participantes fueron seguidos durante más de dos años y no observaron una disminución aparente en la actividad del FVIII con el tiempo. En general, los hombres del ensayo demostraron una reducción del 91,5 % en los episodios de sangrado. Sin embargo, dos de los 18 participantes perdieron la expresión dentro del año siguiente a la administración del vector debido a una supuesta respuesta inmunitaria al vector AAV, lo que demuestra que los esteroides no previenen universalmente la pérdida de expresión.
«Estos datos respaldan nuestra hipótesis de que la terapia génica AAV dirigida al hígado es un enfoque viable para el tratamiento a largo plazo de la hemofilia A», dijo el Dr. George. «La investigación futura tendrá como objetivo mejorar aún más este trabajo para lograr de manera segura niveles de FVIII sostenidos, estables y predecibles en todos los pacientes con hemofilia A».
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El estudio de investigación identifica un objetivo clave en la hemofilia A resistente al tratamiento Más información: George LA, Monahan PE, Eyster E, Sullivan SK, Ragni MV, Croteau SE, Rask JEJ , Rech M, Samelson-Jones BJ, MacDougall A, Jaworski K, Noble R, Curran M, Kuranda K, Mingozzi F, Chang T, Reape KZ, Anguela XM, High KA. «Expresión multianual del factor VIII después de la transferencia del gen AAV para la hemofilia A», New England Journal of Medicine, 18 de noviembre de 2021, DOI: 10.1056/NEJMoa2104205 Información de la revista: New England Journal of Medicine
proporcionada por Children’s Hospital of Philadelphia Cita: La nueva terapia génica para la hemofilia A conduce a la expresión sostenida del factor de coagulación y reduce los eventos hemorrágicos (17 de noviembre de 2021) consultado el 29 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/ news/2021-11-gene-therapy-hemophilia-sustained-clotting.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.