La pantalla CRISPR identifica un nuevo objetivo de fármaco antiinflamatorio
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Una enzima metabólica que se ha estudiado en la biología del cáncer y es importante para la función de las células T puede ofrecer un nuevo objetivo para la terapia antiinflamatoria, investigadores de Vanderbilt haber descubierto. Informan el 11 de noviembre en la revista Immunity que inhibir o eliminar genéticamente la enzima, llamada MTHFD2, redujo la gravedad de la enfermedad en múltiples modelos de enfermedades inflamatorias.
Jeffrey Rathmell, Ph.D., Profesor Cornelius Vanderbilt de Inmunobiología, y su equipo están interesados en cómo las vías metabólicas y las reacciones químicas que sustentan la vida influyen en la función de las células inmunitarias. En los estudios actuales, se centraron en el metabolismo de «un carbono», una serie de reacciones que genera componentes químicos básicos para la biosíntesis de ADN y otras moléculas.
«El metabolismo de un carbono ha sido un objetivo para el desarrollo de fármacos durante años y años, pero realmente no se ha explorado de manera imparcial», dijo Rathmell, quien también es director del Centro Vanderbilt para la Inmunobiología. El fármaco inmunosupresor metotrexato, por ejemplo, inhibe una enzima en la vía del metabolismo de un carbono, pero puede que no sea el «objetivo correcto o el fármaco correcto» para una actividad terapéutica óptima, dijo.
Para estudiar sistemáticamente la vía en las células T, los glóbulos blancos que responden a antígenos específicos (como las proteínas de superficie de los virus), Ayaka Sugiura, MD-Ph.D. estudiante del grupo de Rathmell, desarrolló una estrategia de detección utilizando la tecnología de edición del genoma CRISPR. Ella diseñó «guías» CRISPR para inactivar selectivamente cada gen en la ruta del metabolismo de un carbono e introdujo esta «biblioteca» en células T aisladas, controlando cuidadosamente las condiciones experimentales para que cada célula tuviera solo un gen inactivado (o ninguno).
Al estudiar las células modificadas en un modelo animal de asma, Sugiura pudo identificar genes importantes para la función de las células T durante el proceso de la enfermedad. Luego examinó la expresión de cada gen identificado durante el desarrollo de las células T y en pacientes con una variedad de enfermedades inflamatorias.
MTHFD2 se destacó. Se expresó mucho en estados de enfermedad y durante el desarrollo embrionario, pero se expresó en niveles bajos, o no se expresó en absoluto, en tejidos adultos, dijo Sugiura.
MTHFD2 había sido previamente un objetivo para el desarrollo de fármacos contra el cáncer debido a su sobreexpresión en muchos tumores. Aunque los estudios preclínicos no respaldaron un mayor desarrollo anticancerígeno de los inhibidores de MTHFD2, Sugiura pudo utilizar un inhibidor bien caracterizado en sus estudios.
«MTHFD2 es importante para la síntesis de nucleótidos no solo para el ADN, sino también para la señalización adecuada requerida para la función de las células T», dijo Sugiura. Inhibir MTHFD2 con un fármaco o eliminarlo genéticamente redujo la proliferación general de células T CD4 (un tipo particular de célula T que estudió el grupo) y redujo las respuestas inmunitarias, dijo.
Los investigadores descubrieron, sin embargo, que los efectos de la inhibición de MTHFD2 eran diferentes para los subconjuntos de células T CD4 que se generan en respuesta a la estimulación del antígeno. La inhibición de MTHFD2 promovió la actividad de las células T CD4 reguladoras (Treg), que suprimen la respuesta inmune. Pero la inhibición de MTHFD2 bloqueó las células T CD4 inflamatorias (Th17) y, de hecho, las convirtió en un fenotipo antiinflamatorio.
«Esto fue bastante sorprendente», dijo Rathmell. «Ayaka pudo demostrar que la inhibición de MTHFD2 no solo detiene una respuesta inmune, sino que en realidad la cambia de inflamatoria a antiinflamatoria».
En modelos animales de esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal y una respuesta alérgica general, la inhibición o eliminación de MTHFD2 redujo la gravedad de la enfermedad, lo que respalda su potencial como diana terapéutica para el desarrollo de fármacos antiinflamatorios. El grupo de Rathmell está trabajando con colaboradores para desarrollar inhibidores con características clínicas mejoradas.
A los investigadores también les animó descubrir que administrar un inhibidor de MTHFD2 en un modelo de vacunación no perjudicó la respuesta inmunitaria a una vacuna.
«Fue prometedor que, si bien el inhibidor suprimió la inflamación en múltiples modelos de enfermedades de actividad de células T hiperactivas, no afectó las respuestas deseables de las células T, como la respuesta a la vacunación», dijo Sugiura.
Los hallazgos sugieren que los subconjuntos de células inmunitarias dependen del metabolismo de un carbono y del funcionamiento de MTHFD2 de diferentes maneras, anotaron los investigadores.
Y aunque los inhibidores de MTHFD2 no tuvieron éxito como agentes anticancerígenos en general, podrían ser útiles para los cánceres provocados por la inflamación, como el cáncer colorrectal. Se esperaría que un inhibidor de MTHFD2 reduzca la proliferación de células cancerosas y también bloquee «las células T inflamatorias específicas que pueden promover ese tipo de cáncer», dijo Rathmell.
El grupo de Rathmell está utilizando la pantalla basada en CRISPR que Sugiura desarrolló para explorar múltiples conjuntos de genes en varios modelos de enfermedades y está trabajando para crear un recurso central para otros investigadores de Vanderbilt. «Esta estrategia de detección y el enfoque completo para buscar genes de enfermedades importantes, que podrían ser objetivos terapéuticos, de una manera imparcial, es realmente valioso y ha tenido un gran impacto para nuestro grupo», dijo Rathmell.
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El metabolismo de la glutamina afecta la función y la señalización de las células T Más información: Jeffrey C. Rathmell, MTHFD2 es un efector de control del punto de control metabólico y regulador del destino y la función de las células T, inmunidad (2021) ). DOI: 10.1016/j.inmune.2021.10.011. www.cell.com/immunity/fulltext … 1074-7613(21)00448-9 Información del diario: Immunity
Proporcionado por el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt Cita: La pantalla CRISPR identifica un nuevo objetivo de fármaco antiinflamatorio (2021 , 11 de noviembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-crispr-screen-anti-inflamatorio-drug.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.