La promesa de las vacunas de ARNm
ARRIBA: ISTOCK.COM, SERHEII YAKOVLIEV
A principios de este mes, el mundo finalmente recibió buenas noticias sobre el COVID-19. Los resultados provisionales de los ensayos clínicos de fase 3 revelaron que dos vacunas candidatas, una de Pfizer y BioNTech y otra de Modern, tuvieron una eficacia superior al 90 %. Además de compartir lo que parece ser una eficacia muy alta, las vacunas tienen algo más en común: ambas están hechas con ARN mensajero (ARNm).
Las vacunas de ARNm funcionan proporcionando el código genético para que nuestras células producir proteínas virales. Una vez que se producen las proteínas, que no causan enfermedades, el cuerpo lanza una respuesta inmune contra el virus, lo que permite que la persona desarrolle inmunidad. En teoría, el ARNm se puede usar para producir cualquier proteína, con la ventaja de que es mucho más simple de fabricar que las propias proteínas o las versiones inactivadas y atenuadas de los virus que se usan típicamente en las vacunas, lo que la convierte en una técnica atractiva, dice Norbert Pardi, especialista en vacunas de ARNm. en la Universidad de Pensilvania.
El concepto de usar ARNm para producir proteínas útiles para combatir enfermedades ha existido durante décadas. Pero hasta ahora, ninguna vacuna que utilice esta tecnología ha llegado tan lejos en los ensayos clínicos. El éxito de las vacunas contra el SARS-CoV-2 es realmente bueno para el campo del ARN, porque hasta hace muy poco, solo había un puñado de personas que realmente creían en las vacunas de ARNm, dice Pardi a The Scientist. Ahora tenemos la oportunidad de probar realmente [su utilidad] en una situación de brote real.
Superar los obstáculos para las vacunas de ARNm
En una prueba de concepto temprana del uso de vacunas basadas en genes Terapéutica para producir las proteínas necesarias para combatir la enfermedad, publicado en 1990, los científicos informaron que en ratones, las células produjeron con éxito proteínas codificadas en ARN o ADN inyectado. El método era potencialmente revolucionario: podría, en teoría, usarse para diseñar cualquier proteína que el cuerpo necesitara para aumentar la inmunidad contra los patógenos y combatir enfermedades como el cáncer y enfermedades genéticas raras.
Yo predeciría , y otros también, que esto marcará una nueva era para la aplicación de ARNm en enfermedades infecciosas, particularmente como plataformas de respuesta rápida para ayudar a lidiar con los brotes.
Nick Jackson, Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI)
A pesar de su promesa, existen desafíos asociados con el trabajo con ARNm. El ARNm ordinario produce solo niveles bajos de proteínas, y la molécula se degrada demasiado rápido dentro del cuerpo para que sea adecuada como agente terapéutico. Además de eso, el ARN puede desencadenar una respuesta inmune que es independiente de la respuesta a la proteína que codifica. Si simplemente inyecta ARN extraño en personas o animales, puede inducir una respuesta inflamatoria muy grave, dice Pardi. Agrega que este es el mecanismo de defensa de nuestro cuerpo contra los virus, que pueden usar ADN o ARN para almacenar su información genética.
Debido a estos problemas, la adopción de esta tecnología fue lenta y muchos científicos optaron por en cambio, concéntrese en desarrollar vacunas con ADN, que es más estable y más fácil de trabajar, dice Margaret Liu, presidenta de la junta de la Sociedad Internacional para las Vacunas y pionera de las vacunas basadas en genes. (Liu forma parte del consejo asesor científico del Instituto Jenner de la Universidad de Oxford, que desarrolló la vacuna AstraZenecas para el COVID-19).
Algunos avances tecnológicos clave han contribuido al éxito de las vacunas contra el SARS-CoV-2. de Moderna y Pfizer/BioNTech. A principios de la década de 2000, las vacunas de ARNm recibieron un impulso cuando un par de científicos de la Universidad de Pensilvania, Katalin Karik y Drew Weissman, descubrieron que al alterar los componentes básicos de los nucleósidos de ARN podían abordar algunas de las limitaciones clave de la técnica. En un artículo seminal de 2005, informaron que los nucleósidos sintéticos modificados podrían aumentar la producción de proteínas a partir del ARNm y suprimir drásticamente la reacción del sistema inmunitario a las moléculas de ARNm. (Karik ahora es vicepresidente sénior de BioNTech).
Creo que casi todo el mundo reconoce esto como el gran avance [para las vacunas de ARNm], dice Liu.
Los científicos aún necesitaban un método para fortalecer el mRNA contra la degradación rápida después de la inyección, sin embargo. Pardi, junto con Karik y Weissman, ayudaron a identificar una solución: al encerrar el ARNm en pequeñas burbujas de grasa conocidas como nanopartículas lipídicas (LNP), pudieron proteger la molécula y mejorar su entrega a las células.
El desafío realmente difícil para el campo durante los últimos cuatro o cinco años ha sido la entrega [del ARNm], dice Nick Jackson, jefe de programas y tecnología de la Coalición para Innovaciones en Preparación para Epidemias (CEPI), una organización que proporciona financiación para muchas vacunas contra el SARS-CoV-2, incluida Modernas. Realmente ha sido gracias a la increíble innovación en torno a los LNP que finalmente ha demostrado la validación de esta plataforma y abre las compuertas al potencial del ARNm.
Tiempos emocionantes para las vacunas de ARN
Los científicos han probado clínicamente vacunas de ARNm para una amplia gama de enfermedades infecciosas, incluidas la rabia, la influenza y el zika. Hasta ahora, ninguno ha superado los pequeños ensayos clínicos de fase inicial. Las dos vacunas contra el SARS-CoV-2 son, con mucho, las más avanzadas, dice Liu a The Scientist. Ninguna [de las otras] fue tan prometedora como las que hemos visto.
De hecho, las vacunas SARS-COV-2 de Pfizer/BioNtech y Moderna superaron con creces las expectativas. La eficacia informada de más del 90 por ciento para ambos supera el límite de eficacia del 50 por ciento de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para considerar una vacuna para autorización de uso de emergencia (EUA).
Los resultados para la vacuna de Pfizer y BioNTechs son realmente bastante bueno, quiero decir extraordinario, dijo Anthony Fauci, director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), a The Washington Post a principios de este mes. (NIAID colaboró con Moderna en la otra vacuna de ARNm de SARS-CoV-2).
Por qué estas vacunas parecen tan efectivas mientras que los intentos anteriores contra otros patógenos no han aparecido como prometedores sigue siendo una pregunta abierta. Una razón simple, según Liu, podría ser la gran cantidad de recursos que se invirtieron en desarrollarlos. Liu también plantea la hipótesis de que una explicación de los altos niveles de eficacia es que las vacunas podrían estar desencadenando una respuesta inflamatoria no específica al ARNm que podría estar aumentando su respuesta inmune específica, dado que la técnica de nucleósidos modificados redujo la inflamación pero no la eliminó por completo. Por otro lado, agrega, esto también puede explicar las reacciones intensas como dolores y fiebres reportadas en algunos receptores de las vacunas de ARNm SARS-CoV-2. (Otros han sugerido que la nanopartícula lipídica es responsable de estos efectos secundarios graves, pero transitorios, informados en algunos participantes del ensayo).
En última instancia, es demasiado pronto para decir por qué estas vacunas hasta ahora parecen funcionar tan bien. . Estos siguen siendo resultados provisionales. Permanecen inéditos. Y todavía necesitamos ver las extensas bases de datos de seguridad asociadas con estos productos, dice Jackson. También hay cuestiones que resolver, como la necesidad de almacenar las vacunas en congeladores, especialmente en el caso de la vacuna Pfizer/BioNTech, que debe mantenerse a 70 C. (Otra vacuna de ARNm contra el SARS-CoV-2, desarrollada por la empresa alemana CureVac, se puede almacenar a 5 C. Esa vacuna, que se basa en ARNm no modificado, se encuentra en un ensayo clínico de Fase I).
Aún así, el éxito temprano de las vacunas de ARNm para COVID-19 tienen científicos optimistas sobre el futuro de esta tecnología. Estos son tiempos realmente emocionantes para las vacunas de ARN, dice Pardi a The Scientist. Además de las aplicaciones en enfermedades infecciosas, los investigadores tanto del mundo académico como de la industria han buscado el uso de vacunas de ARNm para aprovechar el sistema inmunitario para combatir el cáncer. Uno de los mayores beneficios de la plataforma de ARNm es su flexibilidad, dice Pardi, por ejemplo, actualmente está investigando formas de codificar múltiples proteínas virales en una sola vacuna, lo que podría ayudar a producir una respuesta inmunitaria más potente contra un virus.
< Ahora que las vacunas de ARNm han revelado su potencial, es probable que muchos más fabricantes de vacunas se interesen en la técnica, según Jackson. Predeciría, y otros también lo han hecho, que esto marcará una nueva era para la aplicación de ARNm en enfermedades infecciosas, particularmente como plataformas de respuesta rápida para ayudar a lidiar con los brotes.