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St. Los científicos del Jude Children’s Research Hospital han identificado una nueva estrategia que aprovecha un regulador inesperado de la muerte celular inflamatoria para reducir los tumores en ratones. El estudio apareció hoy en Cell Reports.
Una característica clave del cáncer es la capacidad de las células tumorales para resistir la muerte celular. En su investigación, Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., Departamento de Inmunología de St. Jude, se ha centrado en comprender cómo la inmunidad innata y la capacidad de las células para detectar el peligro e inducir la muerte celular inflamatoria podrían aprovecharse para combatir el cáncer y otras enfermedades. .
Este estudio se centró en el sensor inmunitario innato ZBP1 y la proteína relacionada ADAR1. La investigación reveló una interacción previamente desconocida entre las moléculas que regulan la muerte celular inflamatoria y el crecimiento tumoral. Los investigadores demostraron que la terapia combinada con interferón y el fármaco KPT-330 interrumpió la interacción ADAR1-ZBP1. El tratamiento también se asoció con una regresión dramática de los tumores en ratones.
«Los hallazgos son un gran avance en el tratamiento del cáncer y subrayan la importancia de comprender cómo la inmunidad innata regula las vías de muerte celular a través de la interacción entre ADAR1 y ZBP1. «, dijo Kanneganti, el autor correspondiente del estudio. «Comprender estas interacciones es clave para desarrollar nuevos tratamientos para una amplia gama de enfermedades, incluido el cáncer, así como enfermedades inflamatorias e infecciosas».
Dos proteínas con una característica estructural única
ZBP1 es un sensor inmunológico innato que activa una vía de muerte celular inflamatoria que el grupo de Kanneganti identificó como PANoptosis. PANoptosis integra elementos de otras vías de muerte celular llamadas piroptosis, apoptosis y necroptosis. La función de ADAR1 en la muerte celular y la PANoptosis no estaba clara, aunque las mutaciones en la proteína están asociadas con el cáncer y varios trastornos autoinmunes y autoinflamatorios.
ADAR1 y ZBP1 comparten una característica única. Las moléculas son las únicas proteínas de mamíferos con un dominio Z. Los dominios son unidades estructurales o funcionales distintas de proteínas.
Los investigadores demostraron cómo ADAR1 funcionaba a través de los dominios Z compartidos para unirse y suprimir la actividad de ZBP1, sofocar la PANoptosis e inhibir la muerte celular. La eliminación de ADAR1 o el secuestro de la proteína en el núcleo liberaron a ZBP1 para desencadenar la PANoptosis.
El crecimiento del melanoma y el cáncer colorrectal se suprimieron en ratones con células mieloides que carecían de ADAR1.
«El hallazgo fue inesperado, «, dijo el primer autor Rajendra Karki, Ph.D., del laboratorio Kanneganti. «Dado que el dominio Z de ZBP1 impulsa la vía de muerte celular, esperábamos que el dominio Z hiciera lo mismo en ADAR1, pero hizo lo contrario y suprimió la PANoptosis».
Lograr un equilibrio para mejorar la terapia contra el cáncer
Es probable que el estudio también explique los resultados decepcionantes del interferón en ensayos clínicos anteriores sobre el cáncer y sugiere estrategias alternativas de tratamiento. La expresión inducida por interferón de ADAR1 y ZBP1, que los investigadores demostraron suprimiría la PANoptosis y la muerte de células tumorales.
Pero la combinación de interferón con KPT-330, un inhibidor de la exportación nuclear, mantuvo a ADAR1 secuestrado en el núcleo y fuera del citoplasma, donde normalmente interactúa con ZBP1. Eso permitió que ZBP1 activara PANoptosis para la muerte de células tumorales. KPT-330 es parte de una nueva clase de medicamentos. En 2020, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. aprobó KPT-330 para el tratamiento de ciertos pacientes con mieloma múltiple y linfoma difuso de células B grandes.
Los otros autores son Balamurugan Sundaram, Bhesh Raj Sharma, SangJoon Lee, RK Subbarao Malireddi, Shelbi Christgen, Yaqiu Wang, Parimal Samir, Geoffrey Neale y Peter Vogel, todos de St. Jude; y Lam Nhat Nguyen y Min Zheng, antes de St. Jude.
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El PANoptosome: una nueva frontera en las respuestas inmunitarias innatas Más información: Thirumala-Devi Kanneganti, ADAR1 restringe la respuesta inmunitaria mediada por ZBP1 y PANoptosis para promover la tumorigénesis, Cell Reports (2021) ). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109858. www.cell.com/cell-reports/full … 2211-1247(21)01325-5 Información de la revista: Cell Reports
Proporcionado por St. Jude Children’s Research Hospital Cita: La prometedora terapia preclínica contra el cáncer aprovecha un vía de muerte celular recién descubierta (2021, 19 de octubre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-pre-clinical-cancer-therapy-harnesses-newly.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.