La proteína protege el cerebro que envejece
WIKIMEDIA, NEPHRONAjunto con los síntomas de deterioro cognitivo, los pacientes con enfermedad de Alzheimer a menudo tienen una acumulación de placas y marañas de proteínas en partes de sus cerebros. Pero una pregunta de larga data en neurología es por qué algunas personas mayores desarrollan demencia y otras no. Los investigadores también se preguntan por qué algunas personas tienen una patología cerebral similar a la enfermedad de Alzheimer pero no muestran síntomas cognitivos.
Un estudio publicado hoy (19 de marzo) en Nature proporciona nuevos pistas que podrían ayudar a resolver ambos acertijos, mostrando que una respuesta de estrés previamente desconocida se activa más adelante en la vida para proteger las neuronas envejecidas. Investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard encontraron que una proteína llamada REST, que está bien caracterizada como un factor de transcripción que reprime genes específicos de neuronas durante la embriogénesis, se activa durante la edad adulta media y tardía, lo que ayuda a proteger las neuronas del hipocampo y la corteza de el estrés oxidativo y las proteínas agregadas y mal plegadas características del Alzheimer y otras…
Este trabajo establece a REST como una proteína reguladora a la que debemos prestar mucha atención en el contexto de la neurodegeneración, dijo Susan Lindquist, biólogo molecular del Instituto Whitehead de Investigación Biomédica del MIT, que no participó en el estudio.
Al analizar muestras cerebrales de más de 300 personas que tenían funciones cognitivas que iban desde normales hasta la enfermedad de Alzheimer, los investigadores mostró que los niveles de REST estaban fuertemente correlacionados con las medidas de cognición. Muchas de las muestras de cerebro eran de personas que habían muerto mientras participaban en un estudio patológico clínico a largo plazo y se habían sometido a evaluaciones neuropsiquiátricas exhaustivas. El tejido de aquellas personas que mantuvieron una función cognitiva robusta al final de la vida pero que también tenían placas relacionadas con el Alzheimer tenían niveles tres veces más altos de REST en sus cerebros en comparación con aquellos que tenían una patología similar pero mostraban signos de demencia.
Esto plantea la posibilidad de que la patología estructural no sea suficiente para causar la enfermedad de Alzheimer, dijo el genetista Bruce Yankner, quien dirigió el trabajo. También puede ser necesaria una falla en la respuesta cerebral al estrés, que REST podría mediar.
REST llamó la atención de los investigadores por primera vez cuando surgió entre los genes más activos en las cortezas humanas envejecidas. Usando líneas de células neuronales, luego encontraron que REST coordina las actividades de los genes que pueden proteger el cerebro del estrés, regulando al alza el factor de transcripción FOXO1, que se sabe que promueve la longevidad y la unión y represión de los genes relacionados con la muerte celular y aquellos que median la fosforilación de tau y el generación de placas amiloides en la enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores demostraron que mientras que las neuronas primarias de ratón sin REST eran muy sensibles al peróxido de hidrógeno y otros factores estresantes, la proteína REST podría rescatar el fenotipo de degeneración celular y muerte celular. Los ratones que carecían de REST en sus cerebros mostraron apoptosis y neurodegeneración en el hipocampo y la corteza hacia el octavo mes de vida, pero no antes.
Los investigadores también identificaron un ortólogo de REST en el nematodo C. elegans, denominada SPR-4. Los mutantes de SPR-4 mostraron una mayor sensibilidad al estrés oxidativo, que podría rescatarse mediante la expresión del gen REST humano o del SPR-4 de tipo salvaje. Cuando se cruzó un mutante spr-4 con el mutante C. elegans que expresa amiloide-b, los gusanos resultantes exhibieron una neurodegeneración acelerada. Que REST funciona en C. elegans muestra que este sistema probablemente esté profundamente arraigado en la biología evolutiva, dijo Lindquist.
Por supuesto, hay muchas preguntas sin respuesta. Principalmente, aún está por verse si la vía REST es un regulador maestro del estrés en las neuronas, análoga a la respuesta al choque térmico en otros tipos de células.
Todd Golde, neurocientífico y patólogo que estudia enfermedades neurodegenerativas en la Universidad de Florida , dijo que el estudio presenta un caso convincente de que la reducción del REST neuronal juega un papel en la susceptibilidad de las neuronas al estrés, pero advirtió que no muestra cómo la proteína está involucrada exactamente en los procesos patológicos que conducen a la enfermedad de Alzheimer. La pregunta sin respuesta es si es un impulsor clave del proceso degenerativo o solo uno de los muchos factores que contribuyen al proceso degenerativo posterior.
Golde también es algo escéptico con respecto a la C. elegans y resultados del modelo de ratón. Los experimentos en estos organismos modelo muestran que REST tiene un papel en la respuesta al estrés y el envejecimiento y puede regular la viabilidad neuronal en estos sistemas, pero en realidad no informa si REST juega un papel neuroprotector en el cerebro humano que envejece, ya que estos no son modelos muy buenos. de la enfermedad de Alzheimer humana, dijo.
Yankner y sus colegas ahora están trabajando en experimentos de seguimiento para comprender mejor si REST es de hecho un regulador del envejecimiento cerebral. Un objetivo es aislar las señales que activan REST en el cerebro que envejece, lo que, según sugirieron los investigadores, podría estar relacionado con la señalización de Wnt. Otro es determinar si REST tiene una función de respuesta al estrés más general en el contexto de otras enfermedades neurodegenerativas, o en casos de lesión cerebral traumática o accidente cerebrovascular.
Los investigadores también están evaluando compuestos para apuntar a REST y otros componentes. de su complejo remodelador de cromatina definido con fines de desarrollo de fármacos.
Además de atacar proteínas anormales en el cerebro de pacientes con enfermedades neurodegenerativas, nuestro estudio sugiere que estimular el sistema de defensa fisiológico también puede ser importante, y que un enfoque terapéutico múltiple podría ser beneficioso en los trastornos neurodegenerativos, de forma análoga a las terapias actuales contra el cáncer, dijo Yanker.
T. Lu et al. REST y la resistencia al estrés en el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer, Nature, doi:10.1038/nature13163, 2014.
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