La respuesta tardía de las células T permite que la tuberculosis se afiance en los monos
ARRIBA: Una ilustración que muestra la bacteria Mycobacterium tuberculosis en los pulmones de una persona con tuberculosis ISTOCK.COM, DR_MICROBE
La tuberculosis mata a alrededor de 1,5 millones de personas en todo el mundo cada año. Entre las enfermedades infecciosas, actualmente solo es superada por el COVID-19 como causa de muerte. La interacción del agente causante de la enfermedad, Mycobacterium tuberculosis (Mtb), con sus huéspedes es compleja y hay muchas preguntas sin respuesta sobre la infección, incluido por qué puede permanecer en el cuerpo durante meses o años. Ahora, en un estudio realizado en monos y publicado en Cell Reports el 17 de mayo, los investigadores de la Universidad de Pittsburgh encuentran que un subconjunto clave de células inmunitarias que combaten las infecciones solo se vuelve completamente activo tres meses después de que el cuerpo se encuentra por primera vez. Mtb, con un segundo subconjunto de estas células emergiendo cinco meses después de la infección. Los resultados sugieren que una respuesta inmune adaptativa retrasada podría ser crucial para la capacidad de Mtbs para establecer un punto de apoyo en un huésped.
Hacía años que se sabía que [la] respuesta inmunitaria contra la TB es inusual en comparación con otros patógenos, pero la gente todavía no entiende por qué, dice Al Leslie, investigador del Instituto de Investigación de KwaZulu-Natal para TB-HIV en Sudáfrica que no participó en el trabajo pero ha colaborado previamente con los autores. Es un problema difícil y este estudio ayuda a desentrañarlo.
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Después de que un huésped inhala Mtb, investigación previa ha descubierto que el sistema inmunitario normalmente responde desplegando células como macrófagos y células T en los pulmones y formando estructuras de granulomas pulmonares que contienen células inmunitarias innatas y adaptativas que encapsulan a las bacterias. Otros componentes también responden a la infección, pero no se comprende bien la interacción entre ellos y el patógeno. Tuberculosis con formación de granulomas secundarios que consisten en macrófagos infectados rodeados de células inmunitarias protectoras. Las bacterias dentro de esas estructuras a veces se reactivan meses o años más tarde si el sistema inmunitario se debilita debido a terapias o enfermedades inmunosupresoras.
Véase La tuberculosis puede surgir después de la inmunoterapia contra el cáncer
Probando este fenómeno con animales modelos ha resultado difícil. Los estudios con ratones han ayudado a los investigadores a comprender la respuesta inmunitaria a la bacteria, pero no recapitulan completamente la enfermedad humana. Los ratones tienen una patología diferente cuando se trata de TB: no tienen [naturalmente] los granulomas, JoAnne Flynn, una de las coautoras de la nueva investigación. Entonces, su grupo de investigación estudia la TB usando macacos cynomolgus (Macaca fascicularis), que sí forman granulomas. En el artículo, ella y sus colegas infectaron a los monos con Mtb virulento y analizaron el crecimiento bacteriano y la composición celular en los granulomas pulmonares de los animales a las 4, 12 y 20 semanas después de la infección.
Estudios previos del mismo y otros grupos han encontrado que los granulomas primarios y secundarios difieren en estructura y funcionalidad. Los autores decidieron realizar un seguimiento de los granulomas primarios a lo largo del tiempo mediante exploraciones PET-CT. También sacrificaron a algunos de los monos en cada uno de los puntos de tiempo designados y examinaron la estructura de los granulomas, la composición celular y la función con inmunohistoquímica y citometría de flujo. Los investigadores utilizaron muestras almacenadas de granulomas primarios aislados de monos en puntos de tiempo similares después de la infección para complementar aún más sus datos. Descubrieron que las células inmunitarias innatas median la actividad inmunitaria de la mayoría de los granulomas cuatro semanas después de la infección. A las 12 semanas, las primeras células inmunitarias adaptativas comienzan a actuar.
Diagrama de un granuloma de tuberculosis ISTOCK.COM, ttsz
Mtb es una bacteria intracelular y, por lo tanto, los investigadores que estudian la respuesta inmunitaria a ella han centró su atención en las células T CD4+, que se especializan en reconocer las células inmunitarias innatas infectadas y secretan una variedad de citoquinas que atraen a otras células inmunitarias al sitio de la infección. Sin embargo, la creciente evidencia sugiere que las células T CD8+, que se pensaba que estaban involucradas en la infección al matar las células objetivo, también desempeñan un papel en la lucha contra la Mtb desde el principio. El estudio encontró que las células T CD8+ llegaron primero a los granulomas, volviéndose detectables a las 12 semanas. Las células T CD4+ solo aparecieron después de 20 semanas. Sabemos que las células CD4 [T] son importantes; Todos saben eso. Pero en nuestros parámetros, no hubo una diferencia significativa en la frecuencia de esas células hasta el punto de tiempo tardío, dice Flynn.
Para obtener más información sobre esas células T, los investigadores perfilaron la expresión de factores de transcripción que reflejan la función de las células inmunitarias. Entre los factores de transcripción analizados, encontraron que uno llamado T-Bet destacaba por su mayor expresión durante el curso de la infección, según explica a The Scientist la primera autora, Nicole Grant. T-Bet es un factor de transcripción proinflamatorio conocido por su participación en las respuestas inmunitarias a patógenos; estudios previos han encontrado que la presencia de células T que expresan T-Bet está asociada con el control de enfermedades infecciosas, incluida la TB.
En el nuevo estudio, los investigadores observaron que hay un aumento en la frecuencia de la expresión de T-Bet en las células T CD8+ que se encuentran dentro de los granulomas a las 12 semanas, seguido de un aumento en la frecuencia de las células CD4+. Células T-Bet+ a las 20 semanas después de la infección. La aparición de células T T-Bet+ correspondió a una reducción de la carga bacteriana, lo que confirma aún más la importancia de las células que expresan T-Bet en los granulomas.
Los investigadores plantean la hipótesis de que la lenta evolución de la inmunidad adaptativa contribuye a la facilidad con la que Mtb establece la infección y apoya el desarrollo de la enfermedad latente. Incluso si no te dice el mecanismo, ves que las bacterias disminuyen en este estudio cuando aumenta la frecuencia de las células T, explica Leslie. Esto está de acuerdo con toda la literatura de que los insectos tienen más dificultades una vez que aparece la respuesta inmune adaptativa. [Todo] tiene perfecto sentido biológico. Neil Schluger, investigador de tuberculosis en la Universidad de Columbia que no participó en el estudio, dice que el estudio usó un sistema modelo apropiado para llegar a hallazgos sofisticados sobre la respuesta inmunitaria adaptativa en el sitio de los granulomas y su evolución con el tiempo, lo que se sumó al conocimiento de los investigadores. de la complicada respuesta del huésped humano a la TB.
Flynn dice que espera que nuestros resultados puedan informar el diseño de la vacuna. La vacuna actual contra la TB, BCG (Bacillus Calmette-Gurin), tiene una eficacia del 70 al 80 por ciento contra las formas más graves de TB, pero es menos eficaz para prevenir la forma de la enfermedad que afecta a los pulmones. El desarrollo de buenas vacunas ha sido un desafío por dos razones principales que aborda este documento: la falta de uso de buenos modelos animales y la falta de una comprensión más profunda de la respuesta inmune, dice Schluger a The Scientist. Los autores escriben en su artículo que los resultados sugieren que el uso de una vacuna para mejorar las respuestas de células T CD8+ específicas de T-Bet junto con las respuestas de células T CD4+ podría mejorar la protección contra la infección y la enfermedad progresiva. Aunque es un estudio descriptivo, la mayor parte de la buena ciencia comienza con una observación, y este estudio es un recordatorio de eso, dice Schluger. h3>