La terapia combinada reduce los agregados tóxicos en la enfermedad de Parkinson
El retículo endoplásmico (rojo) es pequeño y está malformado en la enfermedad de Parkinson (izquierda), pero se puede rescatar con diltiazem y un inhibidor de la farnesiltransferasa (derecha). Crédito: Northwestern University
Una nueva combinación de fármacos podría reparar la vía enzimática lisosomal dañada en las células cerebrales afectadas por la enfermedad de Parkinson, según un estudio de Northwestern Medicine publicado en Neuron.
Mejorar el transporte de estas enzimas puede impulsar la función lisosomal, ayudando al orgánulo celular a descomponer los agregados de proteínas dañinas que son la causa principal de los síntomas de la enfermedad de Parkinson (EP), según Joseph Mazzulli, Ph.D., profesor asociado en del Departamento de Neurología de Ken y Ruth Davee en la División de Trastornos del Movimiento y autor principal del estudio.
«Creemos que en el futuro, estas terapias combinadas serían muy efectivas», dijo Mazzulli.
Una característica definitoria de la EP es la acumulación de proteínas alfa-sinucleína mal plegadas en el cerebro. Estas proteínas se agregan y forman grupos que están vinculados a una variedad de efectos nocivos que incluyen estrés oxidativo, inflamación y disfunción mitocondrial.
Un estudio anterior del laboratorio Mazzulli encontró que el lisosoma, un orgánulo responsable de los desechos eliminación en la celda, fue impedida por la alfa-sinucleína. En el estudio actual, los científicos observaron anteriormente esta vía, examinando el impacto de la alfa-sinucleína en el retículo endoplásmico (ER).
El ER es donde las proteínas se sintetizan y pliegan inicialmente, incluidas las enzimas importantes necesarias para función adecuada del lisosoma. Aquí, la alfa-sinucleína se une a la sala de emergencias e inhibe el plegamiento, lo que lleva a la acumulación de proteínas mal formadas que no pueden salir de la sala de emergencias hacia su próximo destino de orgánulos.
Usando neuronas del mesencéfalo derivadas de pacientes que modelan la enfermedad, Mazzulli y sus colaboradores descubrieron que un fármaco aprobado por la FDA, el diltiazem, puede restablecer el plegamiento adecuado y evitar la formación de grumos de enzimas.
«En realidad, mejora la actividad de lo que llamamos ‘chaperones plegables’ y disuelve los agregados en componentes funcionales, para que puedan salir de la sala de emergencias», dijo Mazzulli.
Desde la sala de emergencias, estas enzimas viajan al aparato de Golgi, que empaqueta y envía materiales por toda la célula. Aquí también, la alfa-sinucleína interfiere con la función, reduciendo la cantidad de proteínas o enzimas que pueden pasar a través del aparato de Golgi. Sin embargo, se ha demostrado que otro fármaco, un inhibidor de la farnesiltransferasa, restaura la actividad adecuada del aparato de Golgi.
«Este compuesto en realidad abre más carriles en la carretera a través del aparato de Golgi», dijo Mazzulli.
Aplicar ambos fármacos para las neuronas de la EP derivadas del paciente restauraron la función del lisosoma y permitieron que el orgánulo elimine la alfa-sinucleína, un resultado que podría reducir potencialmente los síntomas en los pacientes.
Es importante destacar que estos hallazgos muestran que las estrategias terapéuticas dirigidas a múltiples ramas de esta vía de síntesis y eliminación de proteínas tendrá una mayor probabilidad de tratar con éxito la enfermedad, dijo Mazzulli.
«Necesitamos atacar con este enfoque múltiple», dijo.
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Se descubre el mecanismo detrás de la mutación común de Parkinson Más información: Iva Stojkovska et al, Rescate de la agregación de -sinucleína en las neuronas de pacientes con Parkinson mediante la mejora sinérgica de la proteostasis del ER y el tráfico de proteínas, Neuron (2021). DOI: 10.1016/j.neuron.2021.10.032 Información de la revista: Neuron
Proporcionado por Northwestern University Cita: La terapia combinada reduce los agregados tóxicos en la enfermedad de Parkinson (2021, 24 de noviembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-combination-therapy-toxic-aggregates-parkinson.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.