La terapia con anticuerpos se dirige a las células madre del cáncer: estudio

Ilustración de una célula madre del cáncerVIMEO, LEE HEALTHSe cree que las células madre del cáncer (CSC) permiten la evolución del tumor: son genómicamente inestables, están preparadas para la metástasis y son difíciles de destruir. La teoría de las células madre del cáncer sugiere que la quimioterapia y la radioterapia convencionales erradican solo las células cancerosas que no son CSC, pero dejan atrás las CSC que pueden sustentar el cáncer.

En un estudio publicado la semana pasada (8 de marzo) en Science Translational Medicine, han descrito una nueva terapia de anticuerpos que puede reducir los tumores y atacar las CSC. Los autores describieron un anticuerpo dos en uno, llamado CT16, que parece inhibir el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y las vías Notch, ambas implicadas en el crecimiento de células cancerosas. El equipo también probó el anticuerpo en ratones, lo que confirmó sus hallazgos in vitro.

“Creamos un anticuerpo dirigido dual llamado CT16, que puede reconocer tanto el EGFR como Notch” el coautor Shi Hu del…

Hu y sus colegas primero desarrollaron CT16 y lo probaron en células humanas de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) in vitro. Descubrieron que el anticuerpo disminuyó la cantidad de CSC en la muestra al tiempo que hizo que las células restantes fueran más susceptibles a la radioterapia. CT16 también pareció desempeñar un papel en la lucha contra el propio tumor: los investigadores informaron que CT16 era 10 veces más eficaz que la radioterapia para matar todas las células cancerosas.

Los investigadores demostraron que CT16 actúa inhibiendo el EGFR. Pero, a diferencia de la mayoría de los inhibidores de EGFR, es poco probable que las células cancerosas se vuelvan resistentes al anticuerpo porque inhibe simultáneamente la vía Notch, una vía principal para la resistencia. Hu especuló que el brazo anti-EGFR de CT16 puede reconocer el EGFR en otras subpoblaciones celulares, y el brazo anti-Notch puede reconocer el receptor de superficie de las CSC, por lo que recluta pasivamente células que expresan EGFR para las CSC.

Hu y sus colegas también probaron su anticuerpo en un modelo de ratón de NSCLC. Descubrieron que CT16 no tuvo un impacto significativo en los tumores que ya eran resistentes a los inhibidores de EGFR. Pero en todos los demás casos, los investigadores encontraron que su anticuerpo era eficaz para eliminar las células cancerosas y, en algunos casos, más que las terapias de anticuerpos similares que probaron.

Nuestros datos sugirieron que la doble orientación de la señalización de EGFR y Notch podría prevenir o retrasar la resistencia adquirida a los inhibidores de EGFR, pero no superar la resistencia adquirida establecida, escribió en un correo electrónico el coautor Changhai Lei, también de la Segunda Universidad Médica Militar. Creemos que la respuesta a los inhibidores de EGFR es la condición previa del tratamiento con CT16.

Carla Kim, experta en células madre, cáncer y biología pulmonar de la Escuela de Medicina de Harvard que no participó en el estudio, reconoció la importancia de la investigación. Una cosa buena de esto es que están estudiando tumores con mutaciones en EGFR, dijo. Hay un grupo muy bien definido de pacientes con cáncer de pulmón para los que esto sigue siendo una necesidad.

Kim advirtió, sin embargo, que debido al diseño de los estudios, el potencial terapéutico de los anticuerpos podría ser limitado. Por un lado, anotó, los investigadores trataron células de NSCLC colocadas debajo de la piel de los animales. Estos son tumores de pulmón que no crecen en el pulmón, dijo. No entendemos completamente cómo las diferencias en ese microambiente afectarán la respuesta a la terapia. Kim agregó que la mayoría de los experimentos se realizaron con poblaciones de células derivadas de líneas celulares de cáncer establecidas, en lugar del enfoque más riguroso de analizar células de muestras de tumores de pulmón primarios.

Además, dijo Kim, no está claro si un El grupo de células que examinó el equipo, las células CD133+, son en realidad CSC. Se podría argumentar que no hay pruebas rigurosas in vivo de que las células CD133+ sean absolutamente células madre cancerosas, dijo. Hay un efecto sobre el crecimiento del tumor que es realmente lo más importante, pero lo que están viendo puede no ser un efecto específico sobre las CSC. Realmente depende de cuánto peso le ponga uno a si realmente ha identificado células madre cancerosas.

Identificar correctamente las CSC siempre es una preocupación, dijo Alejandro Wolf-Yadlin, profesor asistente de ciencias del genoma en la Universidad de Washington. . Nunca sabes exactamente con qué estás tratando. Es un problema con este documento y con cualquier otro documento que quiera hacer este tipo de trabajo.

Nuestros modelos de eficacia in vivo pueden no recapitular completamente el NSCLC humano, y los datos provienen de un pequeño número de animales. Además, los mecanismos responsables de estos efectos terapéuticos de los anticuerpos contra la CSC actualmente no están bien caracterizados, escribió Lei. Ahora estamos trabajando en estos temas.

No obstante, Wolf-Yadlin dijo que el enfoque es prometedor. Creo que esto es algo que podría traducirse en una terapia, dijo. Los anticuerpos duales pueden ser útiles. Si estos anticuerpos pueden asegurarse de que las células madre mueran junto con las células tumorales primarias, es muy probable que el tumor no regrese. Este es definitivamente un paso en la dirección correcta.

Kim es igualmente optimista sobre el futuro de las terapias dirigidas a CSC. Hay mucha evidencia de que las células madre o las células similares a las madre en los tumores se basan en vías que, en algunos casos, utiliza una célula progenitora normal, dijo. Al estudiar las células madre del cáncer, podríamos descubrir cuáles son esas vulnerabilidades únicas.

S. Hu et al., El antagonismo de EGFR y Notch limita la resistencia a los inhibidores de EGFR y la radiación al disminuir la frecuencia de células iniciadoras de tumores, Science Translational Medicine doi:10.1126/scitranslmed.aag0339, 2017.

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