La terapia con retinoides puede mejorar la visión en personas con un trastorno genético raro
En el tejido ocular de un modelo de ratón con síndrome de Usher (derecha), las proteínas del ciclo luz-oscuridad (púrpura y verde) se encuentran distribuidas en los dos compartimentos fotorreceptores en lugar de estar separadas en uno u otro como en el tejido sano del ojo del ratón (izquierda). Crédito: eLife
Usando datos generados de pacientes y ratones con mutación genética para el trastorno del síndrome de Usher, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland (UMSOM), el Instituto Nacional del Ojo (NEI) de los Institutos Nacionales de la Salud y el Instituto Nacional on Deafness and Other Communication Disorders (NIDCD), documentó la historia natural de la discapacidad visual en los pacientes e identificó el mecanismo celular detrás de la pérdida progresiva de la visión.
Según estos hallazgos, publicados el 9 de noviembre de 2021 en la revista eLife, el equipo pudo probar una terapia con retinoides que mejoró la visión en ratones con síndrome de Usher. Los investigadores dijeron que ahora se debe considerar evaluar una terapia similar en personas con síndrome de Usher para ver si esta terapia podría retrasar la pérdida de la visión.
El síndrome de Usher tipo 1F (USH1F) causa sordera, pérdida progresiva de la visión y problemas de equilibrio. . Entre los judíos Ashkenazi, hay un 2% de probabilidad de que cada persona sea portadora de la mutación tipo 1F del síndrome de Usher, lo que representa aproximadamente el 60% de los casos de síndrome de Usher tipo 1. No existen terapias aprobadas para prevenir la pérdida de la visión o restaurar la visión en personas con síndrome de Usher.
«El fármaco que usamos en ratones puede proporcionar un primer paso para mejorar la salud ocular en personas con síndrome de Usher tipo 1F». dijo Zubair M. Ahmed, Ph.D., Profesor de OtorrinolaringologíaCirugía de Cabeza y Cuello y Oftalmología en la UMSOM. «Desafortunadamente, estos medicamentos no curarán permanentemente la pérdida de la visión, ya que el medicamento no repara el daño ni previene la degeneración de los ojos. Sin embargo, debería mejorar la función del tejido que aún tienen estos pacientes».
El primer autor del estudio, Saumil Sethna, Ph.D., Instructor in OtorhinolaryngologyHead & Neck Surgery, dijo: «Actualmente, existen parientes de estos medicamentos retinoides aprobados por la FDA que están disponibles y han superado los ensayos clínicos de seguridad, junto con otros que se encuentran en ensayos clínicos de fase II para tratar otros tipos de trastornos de pérdida de la visión».
El equipo espera asociarse con una de las compañías que prueban estos medicamentos para lanzar un ensayo clínico en pacientes con síndrome de Usher tipo 1F para ver si puede ayudar a prevenir la pérdida continua de la visión.
«La identificación de una mutación clave en el gen PCDH15 hace casi dos décadas fue un avance fundamental, que facilitó el diagnóstico y la detección de portadores de una determinada forma de Usher síndrome, ahora resultado ing en el descubrimiento de una posible terapia preventiva para la pérdida de la visión asociada con el síndrome», dijo Thomas B. Friedman, Ph.D., Jefe del Laboratorio de Genética Molecular en el NIDCD. «Este trabajo ejemplifica el valor de la investigación científica básica para impulsar el desarrollo de nuevos diagnósticos y terapias».
Antes de este estudio, solo se habían informado datos anecdóticos para el síndrome de Usher tipo 1F sin ningún análisis de datos detallado de el empeoramiento de las anomalías oculares con el tiempo. A principios de la década de 2000, los coautores de este estudio, incluido el Dr. Friedman del NIDCD, iniciaron un proyecto de historia natural del síndrome de Usher e inscribieron a 13 participantes del estudio con síndrome de Usher 1F para seguir la progresión natural de la ceguera que lo acompañaba durante 20 años o más. El Dr. Ahmed era becario postdoctoral en el laboratorio del Dr. Friedman en ese momento. Wadih Zein, MD, un oftalmólogo de NEI con experiencia en degeneraciones retinianas hereditarias, se desempeñó como investigador principal en el estudio de historia natural y resumió los hallazgos de los pacientes recopilados a lo largo de los años. Según el análisis de las pruebas de la vista, el Dr. Zein descubrió que la mutación tipo 1F del síndrome de Usher provocó que el 50 % de los participantes del estudio quedaran legalmente ciegos a los 50 años.
Por separado, el Dr. Ahmed creó un ratón con un Síndrome de Usher encontrado en 13 de los pacientes del Dr. Friedman. Esta mutación en el gen PCDH15 conduce a una versión abreviada de la proteína protocadherina-15. Sin embargo, se desconocía el mecanismo por el cual esta protocadherina-15 mutante conducía a la ceguera. Para desentrañar esto, los equipos del Dr. Zein y del Dr. Ahmed del Dr. Friedman decidieron colaborar y comparar las características oculares de humanos y ratones con esta condición genética que habían recopilado de forma independiente a lo largo de los años.
Comparación de los modelo de ratón del síndrome de Usher a ratones sanos, el equipo del Dr. Ahmed identificó dos funciones de la protocadherina-15. En primer lugar, la protocadherina-15 ayuda a las proteínas del ciclo luz-oscuridad a moverse de un lado a otro entre los diferentes compartimentos de los fotorreceptores que detectan la luz en el ojo. En segundo lugar, la protocadherina-15 también se requiere para reciclar moléculas esenciales para el funcionamiento del tejido ocular, conocidas como retinoides. Los ratones mutantes tipo 1F con síndrome de Usher tenían niveles reducidos de retinoides en cierto tipo de célula ocular.
Luego, los investigadores administraron un fármaco retinoide a los ratones con síndrome de Usher para ver si mejoraba su visión. Las inyecciones de retinoides en los ratones con síndrome de Usher aumentaron la actividad eléctrica en los ojos de los ratones más jóvenes y adultos, lo que indica una función visual mejorada.
«Además del reemplazo de retinoides, también podemos pensar en desarrollar terapias más permanentes para tratar o prevenir la ceguera en personas con síndrome de Usher tipo 1F que también puede corregir o reemplazar las otras funciones de la protocadherina-15», dijo el Dr. Ahmed.
E. Albert Reece, MD, Ph.D., MBA, Vicepresidente Ejecutivo de Asuntos Médicos, UM Baltimore, y el Profesor Distinguido y Decano John Z. y Akiko K. Bowers, Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland, dijo: «Las personas que nacen con sordera , al igual que las personas con el síndrome de Usher, dependen de sus otros sentidos para comunicarse y comprender el mundo. La pérdida de visión posterior puede plantear desafíos importantes y puede ser aislante. Este trabajo aquí construye descubrimientos fundamentales que algún día pueden mejorar la vida de las personas con enfermedades genéticas raras. trastornos como el síndrome de Usher».
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El nuevo experimento de terapia génica ofrece esperanza a las personas con cierta pérdida auditiva y mareos Más información: Saumil Sethna et al, Terapia propuesta, desarrollada en un ratón con deficiencia de Pcdh15, para la pérdida progresiva de la visión en el síndrome de Usher humano, eLife (2021). DOI: 10.7554/eLife.67361 Información de la revista: eLife
Proporcionado por la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland Cita: La terapia con retinoides puede mejorar la visión en personas con un trastorno genético raro (9 de noviembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-retinoid-therapy-vision-people-rare.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.