¿La terapia génica llega a la mayoría de edad?
GUNTER PUSCHLos investigadores han informado resultados prometedores de dos ensayos de terapia génica para el tratamiento de dos enfermedades raras diferentes. El equipo usó vectores lentivirales para intercambiar genes defectuosos por copias de trabajo en cultivos de los pacientes’ propias células madre hematopoyéticas (HSC, por sus siglas en inglés), células que maduran en todos los diferentes tipos de células sanguíneas, antes de transfundir las células corregidas nuevamente a los pacientes. En ambos ensayos, 18 a 32 meses después del tratamiento, un alto porcentaje de pacientes’ las células sanguíneas se corrigieron genéticamente y se detuvo la progresión de la enfermedad.
Además, no hubo evidencia de que el vector haya entregado su carga genética en el genoma del huésped de una manera que pueda causar leucemia, un resultado que ha estremecido ensayos previos de terapia génica humana con vectores retrovirales.
Aunque los investigadores reconocen que se requieren seguimientos a más largo plazo, los dos estudios, ambos publicados hoy (11 de julio) en Science—indican que la terapia génica lentiviral es segura y…
Ahora tenemos una amplia ingeniería de hematopoyesis en humanos con lo que parece ser una integración segura [de genes terapéuticos], dijo Luigi Naldini, director del San Raffaele-Telethon Institute for Gene Therapy (TIGET) en Milán, Italia, y coautor de ambos artículos.
Me alegró mucho ver estos dos artículos, ya que son muy alentadores, señaló Patrick Aubourg, neurólogo pediátrico y experto en terapia génica del INSERM en París, Fran ce, que no participó en los últimos estudios. El trabajo realmente muestra que este enfoque, con mejoras en los vectores virales, está llegando a una etapa en la que puede considerarse un tratamiento válido para una serie de enfermedades.
La terapia génica ex vivo podría utilizarse potencialmente. para tratar una variedad de enfermedades, pero hasta hace poco la aplicación clínica del enfoque se ha visto frenada por problemas con la eficiencia y seguridad de la transferencia de genes. Una preocupación importante con la terapia génica ha sido su propensión a causar cáncer. La razón es que los virus integran su material genético casi al azar en el genoma del huésped, por lo que las secuencias promotoras introducidas junto con los genes terapéuticos a veces pueden activar un gen cancerígeno cercano.
Para superar estos obstáculos, los investigadores han vuelto a vectores basados en lentivirus, que han modificado no solo para mejorar la eficiencia de la transferencia génica, sino también para evitar la activación de genes causantes de cáncer al cargar el vector con secuencias promotoras autoinactivantes que inducen exclusivamente la expresión del gen terapéutico .
En 2009, Aubourg y sus colegas publicaron los resultados de un ensayo pionero en el que utilizaron terapia génica basada en lentivirus en HSC por primera vez para tratar la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD), una enfermedad neurodegenerativa que Afecta a varones jóvenes. Aproximadamente 2 años después del tratamiento, muchas de las células inmunitarias de los pacientes portaban el gen corregido y la progresión de la enfermedad se había detenido por completo. Además, los investigadores observaron una amplia gama de ubicaciones de integración de genes en las células, una señal de que los genes causantes de cáncer no se habían activado. Si lo hubieran hecho, las células cancerosas habrían proliferado más que las demás, lo que significa que la ubicación de inserción que activó el oncogén se mostraría en la mayoría de las células modificadas.
Ese fue un avance significativo con respecto a los métodos anteriores. porque mostró una transferencia de genes más eficiente y segura, dijo Naldini. Pero se necesitaban más demostraciones para trasladar la terapia génica ex vivo del laboratorio a la clínica, agregó.
En los últimos estudios, Naldini y sus colegas muestran que las mejoras adicionales en el diseño de vectores lentivirales aumentan el número de genéticamente células modificadas. En el primer ensayo, un equipo dirigido por Alessandra Biffi de TIGET trató a tres niños con un raro trastorno de almacenamiento lisosomal llamado leucodistrofia metacromática (MLD), una enfermedad neurodegenerativa causada por mutaciones en el gen que produce la enzima arilsulfatasa A (ARSA). Actualmente no existe un tratamiento exitoso para MLD y los pacientes generalmente mueren dentro de unos pocos años.
Los investigadores transfirieron un gen ARSA funcional a HSC tomadas de nueve pacientes con MLD presintomáticos. Los análisis realizados 2 años después del tratamiento con las HSC modificadas en un paciente, y después de 18 meses en otros dos pacientes, revelaron que el 4580 por ciento de las células sanguíneas portaban el gen funcional. La enzima estaba presente en niveles normales y saludables en estas células y en el líquido cefalorraquídeo, donde antes faltaba por completo. Además, mucho después de que los síntomas se hubieran manifestado normalmente, la progresión de la enfermedad se había detenido en seco. En esta etapa, el paciente normalmente tiene daño cerebral o está muerto, dijo Naldini, pero en cambio está vivo y prosperando.
En un estudio separado, un grupo dirigido por TIGET Alessandro Aiuti usó el mismo enfoque para tratar a tres niños con Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS), un raro trastorno de inmunodeficiencia causado por mutaciones en el gen que codifica una proteína llamada WASP. Los análisis realizados 2032 meses después del tratamiento mostraron que el 2025 por ciento de las células sanguíneas objetivo se corrigieron genéticamente; el sistema inmunológico se había restaurado en gran medida en los tres pacientes; y los síntomas, como infecciones recurrentes de eczema, se redujeron o desaparecieron por completo.
De manera crucial, en ambos estudios, los análisis moleculares de los patrones de integración de genes en la progenie de HSC no mostraron evidencia de que el vector activara oncogenes. Estos vectores lentivirales no parecen tener el mismo problema que vimos con los vectores retrovirales; esta es una buena evidencia de que son más seguros, dijo Naldini, aunque enfatizó que se necesitan más seguimientos y ensayos a mayor escala.
Aubourg estuvo de acuerdo. Por supuesto, preferiríamos tener un vector que se integre en el genoma del huésped en un lugar donde sabemos que no habrá efectos adversos, dijo. Pero por ahora, tenemos luz verde, parece seguro. Con estos vectores lentivirales mejorados, la terapia génica ya no debería asustar a la gente.
A. Biffi et al., Beneficio terapéutico en leucodistrofia metacromática mediante terapia génica con células madre hematopoyéticas lentivirales, Science, doi:10.1126/science.1233158, 2013 .
A. Aiuti et al., Terapia génica de células madre hematopoyéticas lentivirales en pacientes con síndrome de Wiskott-Aldrich, Science, doi:10.1126/science.1233151, 2013.
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