La vacuna contra el cólera a base de arroz induce anticuerpos en un pequeño ensayo
ARRIBA: Cultivo de MucoRice para hacer la vacuna experimentalDIVISIÓN DE INMUNOLOGÍA DE LAS MUCOSAS, LA UNIVERSIDAD DE TOKIO
Actualmente, las vacunas orales son parte de la estrategia para controlar la enfermedad diarreica aguda causada por Vibrio cholera, especialmente en áreas con saneamiento deficiente. Sin embargo, incluso a menos de US $ 2 por dosis, estas vacunas pueden ser costosas para su uso generalizado en los países más pobres, y se estima que hay 1,34 millones de casos de cólera en todo el mundo por año, y alrededor de 21 000 a 143 000 muertes por la enfermedad. Ahora, los resultados del primer ensayo en humanos de una vacuna comestible contra el cólera elaborada con arroz modificado muestran que aumentó las concentraciones de anticuerpos contra una toxina diarreica sin inducir eventos adversos graves en los participantes del estudio, según un informe publicado el 25 de junio en The Lancet Microbio.
La idea de utilizar plantas como fábricas de vacunas biológicas tiene décadas de antigüedad. Es un hermoso concepto, dice el inmunólogo de mucosas Hiroshi Kiyono de la Universidad de Tokio, pero tales vacunas no se han materializado en parte porque la mayoría de las plantas no se pueden conservar durante un largo período de tiempo, lo que eleva el costo de distribución y almacenamiento. Kiyono, quien dirigió el trabajo actual, dice que él y sus colegas pensaron que los cereales como el arroz podrían superar ese obstáculo, ya que las semillas se pueden almacenar durante mucho tiempo sin refrigeración.
La idea de usar arroz para hacer una vacuna estable al calor es realmente creativo, dice Vanessa Harris, especialista en enfermedades infecciosas del Centro Médico de la Universidad de Amsterdam que no participó en el estudio. Además, tiene un significado real para los países de ingresos bajos [a] medios, dice, ya que sus características facilitan su administración, almacenamiento y distribución.
Kiyono y sus colegas optaron por atacar la toxina del cólera, que es responsable de la diarrea acuosa grave asociada con una infección de cólera. Primero informaron sobre el desarrollo de esta vacuna a base de arroz en 2007, lo que demuestra que las semillas modificadas genéticamente expresaron con éxito la subunidad B de la toxina del cólera (CTB) e indujeron una respuesta inmunitaria específica de antígeno in vitro. Estudios adicionales en ratones y macacos confirmaron que la inmunización oral con la vacuna, denominada MucoRice-CTB, indujo altos niveles de anticuerpos específicos de CTB en el suero de estos modelos animales.
El reciente ensayo en humanos involucró a 60 hombres japoneses sanos que fueron aleatorizados para recibir cuatro dosis de MucoRice-CTB oral o un placebo durante un período de ocho semanas. Para la administración oral, las semillas de arroz manipuladas se molieron en polvo fino y se sellaron en bolsas de aluminio cuyo contenido se suspendió en una solución salina en el momento de la vacunación para que los participantes pudieran beberlo. De los participantes que completaron el ensayo, 10 recibieron dosis de vacuna de 1 g cada una, nueve recibieron dosis de 3 gy ocho recibieron dosis de 6 g. Tres de los 30 participantes originales que recibieron el tratamiento no completaron el estudio.
Las concentraciones séricas de anticuerpos específicos de CTB de los participantes se evaluaron antes y durante el tratamiento, hasta 16 semanas después de la primera dosis. Los individuos en las tres cohortes de dosis mostraron, en promedio, una tendencia de aumento de las concentraciones de anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) y A (IgA) específica de CTB a lo largo del tiempo, pero solo aquellos que recibieron la dosis más alta tenían concentraciones de anticuerpos estadísticamente significativamente más altas durante el período correspondiente. grupo placebo.
No está claro si los anticuerpos específicos de CTB son suficientes para prevenir la diarrea inducida por el cólera, especialmente durante largos períodos de tiempo. La base de la inmunidad contra el cólera es principalmente la producción de anticuerpos dirigidos contra otro antígeno de V. cólera y, en segundo lugar, la producción de anticuerpos contra la toxina del cólera, explica John Clemens, asesor científico sénior del Instituto Internacional de Vacunas de Seúl, que dirigió el equipo que desarrolló una de las vacunas orales contra el cólera actualmente disponibles. Los anticuerpos inducidos aquí pueden jugar un papel, pero es muy poco probable que por sí solos sean suficientes para conferir una protección significativa contra el cólera, dice. Los autores reconocen esta limitación potencial.
El trabajo actual es principalmente una prueba de concepto y seguridad, dice Kiyono. El tamaño de la muestra del estudio no solo era pequeño sino también bastante homogéneo, ya que todos los participantes eran hombres y japoneses. Kiyono dice que él y sus colegas planean realizar ensayos más grandes y diversos en el futuro; actualmente están analizando los datos para un estudio de fase 1b sobre MucoRice-CTB realizado en los Estados Unidos.
Clemens añade que las vacunas como MucoRice-CTB que utilizan organismos modificados genéticamente tienen desafíos adicionales por delante. Una de las motivaciones para las vacunas a base de plantas fue su producción económica, dice, pero los obstáculos regulatorios asociados con el cultivo de estas plantas modificadas podrían afectar su precio. Esto no es necesariamente un factor decisivo, y puede superarse en el futuro, dice, e independientemente, el trabajo de Kiyono y sus colegas representa un triunfo de la bioingeniería y también un triunfo de la perseverancia.
¿Un papel para el microbioma?
Aunque los participantes que recibieron la vacuna generalmente vieron un aumento de las respuestas de anticuerpos específicos de antígenos después, la vacuna no mostró la misma inmunogenicidad en todos los sujetos. En su análisis, el equipo del estudio clasificó a los participantes como respondedores o no respondedores en función de si la concentración máxima de anticuerpos específicos de CTB medida durante las 16 semanas era al menos cuatro veces el nivel antes de la vacunación. Según esta clasificación, hubo 16 respondedores y 11 no respondedores. Kiyono y sus colegas plantearon la hipótesis de que esta variabilidad podría deberse a la composición bacteriana intestinal y probaron sus ideas realizando análisis metagenómicos de muestras fecales obtenidas antes de la vacunación de 20 de los participantes (12 que respondieron y 8 que no respondieron).
Ver Los probióticos previenen el cólera en modelos animales
Sus resultados sugieren que los respondedores tenían un microbioma más diverso, lo que sugiere que pueden albergar un mayor número de bacterias beneficiosas, explica Kiyono, que pueden crear un mejor ambiente intestinal para responder al antígeno de la vacuna. Además, en contraste con los no respondedores, los respondedores tenían una mayor abundancia de ADN bacteriano correspondiente a enterobacterias como las especies Escherichia coli y Shigella. El equipo especula que la exposición a este grupo bacteriano y sus enterotoxinas, que están estrechamente relacionadas con la CTB, pueden influir en la respuesta inmunitaria a la vacuna candidata.
Dado el número limitado de muestras, los autores advierten contra sacar conclusiones sobre el papel del microbioma en respuesta a la vacuna por el momento. Harris está de acuerdo y agrega, pero encontraron correlaciones, y ese es un buen punto de partida. Su equipo también ha observado que la presencia de bacterias entéricas se correlaciona con la respuesta a la vacuna contra el rotavirus. Entonces, estas nuevas observaciones se alinean con los hallazgos anteriores, dice ella.