La vitamina C bloquea la progresión de la leucemia en ratones
ISTOCK, SHAWN_HEMPEL Los investigadores han detenido la progresión de la leucemia en ratones restaurando la enzima TET2 en las células madre hematopoyéticas, ya sea restableciendo su expresión génica en ratones transgénicos o promoviendo la proteína’ s funcionan con altas dosis de vitamina C.
En su estudio, publicado hoy (17 de agosto) en Cell, los autores encontraron que la ausencia de esta proteína provoca continuamente una pre -estado leucémico en las células madre hematopoyéticas, mientras que su presencia renovada puede detener la progresión de la leucemia. Cabe destacar que también demostraron que potenciar la actividad enzimática de TET2 con vitamina C puede compensar las cantidades reducidas de proteína en ratones deficientes.
Este es un «estudio muy importante que definitivamente tendrá un impacto muy duradero». impacto en el campo” dice Ulrich Steidl de la Facultad de Medicina Albert Einstein, que no participó en el estudio. Es probable que “inspire a muchos científicos e investigadores traslacionales a pensar en estrategias similares y…
Los autores demostraron previamente que la falta de TET2, a menudo una de las primeras mutaciones que adquieren los pacientes con leucemia, promueve la leucemia. en ratones. TET2 es importante para impulsar la desmetilación del ADN, y los pacientes de leucemia con mutaciones en TET2 exhiben ADN hipermetilado, además de acumular células madre hematopoyéticas que no maduran como se supone que son un sello distintivo de la enfermedad.
Sin esa ola de desmetilación del ADN para permitir que las células [troncales hematopoyéticas] se diferencien, quedan atrapadas en un estado progenitor, explica la autora principal Luisa Cimmino, profesora asistente de patología en Langone Health de la Universidad de Nueva York. Entonces, tienes esta acumulación de esta población en proliferación de células hipermetiladas que no reciben la señal para diferenciarse por completo.
Para investigar aún más el papel de TET2 en el fomento del cáncer, diseñaron ratones para que TET2 podría ser derribada o restaurada de forma reversible mediante el uso de ARN de interferencia (ARNi). Luego, los investigadores trasplantaron médula ósea de los ratones transgénicos a contrapartes genéticamente normales y libres de enfermedades.
Los síntomas de un estado similar a la leucemia progresaron en los ratones trasplantados con células TET2 knock-down. Pero cuando los investigadores restauraron la expresión del gen TET2, bloqueó la progresión de la enfermedad.
La mayoría de los pacientes con estas mutaciones TET2 no presentan una pérdida completa de la proteína, porque solo tienen una mutación en una copia del gen, dice Cimmino. Y si tan solo pudiéramos devolver [su] actividad a niveles normales, sería como restaurar la proteína a niveles normales. Ahí es donde entra en juego la vitamina C.
En un pequeño experimento, las inyecciones de vitamina C también suprimieron la progresión de la leucemia en ratones inmunocomprometidos trasplantados con células madre hematopoyéticas de dos pacientes con leucemia.
La vitamina C trabaja para reducir el hierro a un estado que puede ser reutilizado por TET2 para realizar pasos clave en la desmetilación del ADN, explica el autor principal Benjamin Neel, director del Centro de Cáncer Perlmutter en NYU Langone Health.
Para que la enzima TET sea catalíticamente activa, necesita tener hierro fácilmente disponible, dice. Si no hubiera una manera de convertir el hierro nuevamente en un estado utilizable, cada enzima [TET2] solo sería capaz de hacer una reacción, entonces estaría muerta.
Usando líneas celulares de leucemia humana, los investigadores descubrieron que la vitamina C promovía tanto la actividad TET como la desmetilación del ADN. También repitieron el experimento de trasplante de médula ósea, esta vez dándoles a los ratones médula ósea de ratones knockout para TET2. En estos ratones, las inyecciones de dosis altas de vitamina C mejoraron los síntomas y la progresión de la leucemia.
En un pequeño experimento, las inyecciones de vitamina C también suprimieron la progresión de la leucemia en ratones inmunocomprometidos trasplantados con células madre hematopoyéticas de dos leucemias. pacientes.
Si estos hallazgos resisten las pruebas clínicas, el impacto para los pacientes con cánceres de la sangre podría ser significativo, dice Eirini Papapetrou de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. [E]stos pacientes actualmente tienen opciones terapéuticas limitadas, en particular los pacientes más ancianos con [síndrome mielodisplásico] y [leucemia mieloide aguda], que no pueden tolerar un tratamiento altamente tóxico, como la quimioterapia en dosis altas o el trasplante de médula ósea.
Según Neel, su equipo está avanzando con ensayos clínicos para probar la eficacia de la vitamina C, junto con otro agente desmetilante, en pacientes con síndrome mielodisplásico preleucémico.
Neel es un poco escéptico sobre el uso de la vitamina C como estrategia principal para el tratamiento del cáncer, y advierte que no se puede generalizar para tratar otros tipos de cáncer sin que la ciencia lo respalde. Si bien puede haber algunos beneficios para la salud de la vitamina C, dice, es poco probable que sean una terapia general contra el cáncer, y realmente deben entenderse en función de la comprensión molecular de las muchas acciones que la vitamina C tiene en las células.
Además, Neel y Cimmino advierten contra el consumo de cantidades excesivas de vitamina C, porque los niveles en sangre requeridos para el beneficio terapéutico no se pueden alcanzar ingiriéndola. Hay muchos folclores por ahí, y aunque la mayoría puede haberse desarrollado a través de observaciones empíricas. . . la diferencia entre la medicina alternativa y la medicina real es que la medicina real hace las cosas sistemáticamente basándose en la ciencia, agrega Neel.
Ver L. Cimmino et al., La restauración de la función TET2 bloquea la autorrenovación aberrante y la progresión de la leucemia, Célula , doi:10.1016/j.cell.2017.07.032, 2017.
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