Las alteraciones del reloj interno aumentan el riesgo de cáncer de colon en ratones
ARRIBA: Un organoide intestinal normal (izquierda) y uno tumoral (derecha). A medida que los tumores crecen, los organoides intestinales pierden su estructura y se convierten en una masa esférica de células que se dividen activamente (rojo). Las barras de escala miden 20 m LABORATORIO MASRI
Las alteraciones genéticas y ambientales de los relojes circadianos aceleran la progresión del cáncer colorrectal en organoides y ratones, según informan investigadores de la Universidad de California, Irvine, en un artículo del 10 de agosto en Science. Esta aceleración parece ser impulsada por un aumento en las mutaciones dentro de un gen supresor de tumores.
Este vínculo entre el reloj circadiano natural del cuerpo y el cáncer colorrectal, dicen los investigadores detrás del estudio, puede explicar el aumento alarmante de jóvenes aparición de cáncer colorrectal observado en las últimas dos décadas. La mayoría de estos [casos en adultos jóvenes] son de naturaleza esporádica y en realidad no están relacionados con una predisposición genética, dice la coautora del estudio Selma Masri, bióloga molecular de la UCI.
En humanos y muchas otras criaturas , muchos procesos corporales siguen ritmos internos cableados. Estos relojes circadianos incorporados pueden influir en todo, desde el metabolismo energético hasta la eficacia de los medicamentos, y los estudios sugieren que si se descontrolan, pueden causar o empeorar enfermedades, incluidos algunos tipos de cáncer. De hecho, investigaciones anteriores encontraron que las enfermeras que trabajan en turnos de noche tienen tasas más altas de cáncer de mama, por lo que Masri y sus colegas plantearon la hipótesis de que tener horarios extraños también podría desempeñar un papel en el cáncer colorrectal.
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Para averiguarlo, los investigadores tomaron ratones sanos y eliminaron el gen Bmal1, que regula los ritmos circadianos, evitando que el reloj funcione correctamente en sus intestinos. Luego cruzaron estos ratones con deficiencia de reloj con otros que son propensos a los tumores porque portan dos copias mutadas de su gen APC, que normalmente actúa como un supresor de tumores en el cáncer de colon. El cruce resultó en ratones con un alelo APC no funcional y relojes intestinales interrumpidos.
Los organoides intestinales cultivados a partir de células madre de estos animales exhibieron un desarrollo acelerado de tumores intestinales en comparación con los organoides cultivados a partir de animales con un reloj circadiano funcional. La secuenciación genética reveló una alta prevalencia de mutaciones en el alelo APC previamente funcional de los organoides. Esto se conoce en la biología del cáncer como pérdida de heterocigosidad, y se informa en casi el 80 por ciento de los casos de cáncer colorrectal en humanos, explican los investigadores en el artículo.
El equipo también tomó seis pacientes propensos a tumores, APC y cambiaron su ciclo de sueño y vigilia cada dos días para modelar el trabajo nocturno tres días a la semana durante 10 semanas. Los ratones con esta alteración ambiental de sus relojes circadianos tenían una mayor incidencia de cáncer de colon que los ratones propensos a tumores mantenidos en ciclos constantes de luz y oscuridad de 12 horas, y también tenían recuentos y tamaños de tumores significativamente mayores.
En conjunto, los resultados destacan un vínculo fundamental entre las interrupciones del reloj interno y el cáncer de colon, dice Masri. Tenemos [una] fuerte prevalencia del trabajo en turnos de noche en muchas industrias como la atención médica. Esta exposición prolongada a la luz por trabajar tarde en la noche o por teléfonos y computadoras puede alterar nuestro reloj circadiano, señala, y agrega que ahora debemos explorar esto y comprender si esto también podría ser un factor de riesgo importante para la progresión del cáncer de colon.
Para Phillip Karpowicz, biólogo de la Universidad de Windsor en Canadá cuya investigación se centra en los efectos de los ritmos circadianos en el tejido intestinal pero que no participó en el trabajo, los datos del estudio son particularmente convincentes porque se centran en un número creciente de población que está trabajando durante la noche. Si los investigadores pueden comprender cómo las perturbaciones ambientales del reloj están vinculadas con el cáncer de colon, existe la posibilidad de mantener saludables a estos trabajadores. Sin embargo, señala, se necesita más trabajo para determinar cómo las interrupciones del reloj impulsan las mutaciones APC para que los hallazgos puedan informar mejor nuestra comprensión de la biología y el tratamiento del cáncer
Masri está de acuerdo y dice que y su equipo planean explorar otros factores ambientales que alteran el reloj, además de la exposición anormal a la luz, antes de profundizar en el mecanismo por el cual surgen las mutaciones APC.
Corrección (agosto 29): este artículo se ha actualizado para reflejar la ubicación correcta de la Universidad de Windsor. El científico lamenta el error.