Las células cancerosas aumentan las mutaciones del ADN para evadir el tratamiento
ARRIBA: Representación artística de células cancerosas de colon ISTOCK.COM, LUISMMOLINA
En respuesta al tratamiento con antibióticos, las bacterias mejoran sus probabilidades de supervivencia al aumentar la tasa de mutaciones en sus genomas, dándoles más posibilidades de volverse resistentes. La táctica no se limita a los microbios. En un estudio publicado en Science hoy (7 de noviembre), los investigadores han demostrado que las células de cáncer colorrectal también aumentan su tasa de mutación para evitar la muerte mediante una terapia dirigida.
Aunque el hallazgo contrasta con la noción generalizada de que la terapia favorece al pequeño número de células con mutaciones preexistentes que confieren resistencia, los autores dicen que es probable que las dos estrategias coexistan.
Este estudio proporciona nuevos datos convincentes que desafían la forma en que pensamos acerca de cómo el tratamiento dirigido provoca respuestas de resistencia en los cánceres colorrectales, Elaine Mardis, investigadora de cáncer en el Hospital Nacional de Niños y la Universidad Estatal de Ohio que no participó en el trabajo, escribe en un correo electrónico a El científico. Los resultados informados sientan las bases para probar su extensibilidad en otros tipos de cáncer, con otras terapias dirigidas y en modelos preclínicos.
Cuando los médicos utilizan una terapia dirigida, es decir, un tratamiento específico para un tipo de cáncer o tumor a diferencia de la radiación o la quimioterapia no selectiva, por lo general funciona durante un período de tiempo, tal vez de unos meses a un año o dos. Pero, por lo general, el cáncer logra sobrevivir al medicamento y comienza a crecer nuevamente, un fenómeno llamado resistencia secundaria (la resistencia primaria ocurre cuando la terapia nunca funciona en primer lugar).
Incluso en el mejor de los casos cuando se administra el fármaco adecuado al paciente adecuado, incluso después de una gran respuesta clínica, la enfermedad inevitablemente reaparece. A veces es incluso más agresivo que al principio, dice Mariangela Russo, posdoctorado en el Instituto del Cáncer Candiolo en Italia.
Russo y sus colegas querían comprender mejor cómo se desarrolla la resistencia secundaria, por lo que buscaron investigaciones anteriores. en bacterias. Bajo estrés, como el que impone el tratamiento con antibióticos, las bacterias pueden aumentar temporalmente la capacidad de mutagenizar su ADN, lo que mejora sus probabilidades de desarrollar una mutación que conferirá resistencia a los antibióticos y les permitirá sobrevivir. Los investigadores se preguntaron si las células cancerosas también eran capaces de aumentar su tasa de mutación para escapar de la muerte mediante una terapia dirigida.
Primero trataron líneas celulares de cáncer colorrectal con cetuximab, un anticuerpo que bloquea los receptores del factor de crecimiento epidérmico en la superficie de las células de cáncer colorrectal, evitando que proliferen. El medicamento está aprobado para tratar pacientes con formas metastásicas de la enfermedad. La mayoría de las células murieron después de 96 horas de tratamiento farmacológico, pero una fracción de las células resistentes sobrevivió durante dos semanas de cetuximab. Cuando se suspendió el tratamiento farmacológico después de dos semanas, las células anteriormente resistentes crecieron rápidamente y volvieron a ser sensibles al medicamento. Sin embargo, si los investigadores continuaban el tratamiento farmacológico más allá de dos semanas, las células se volvían resistentes de forma permanente.
El equipo descubrió que los genes de reparación de errores de emparejamiento y los genes de recombinación homóloga estaban regulados a la baja durante el tratamiento, pero volvían a los niveles de expresión normales cuando finalizaba la terapia. detenido. Estos hallazgos apuntaron a una capacidad reducida para reparar el ADN erróneo en las células tratadas y se recapitularon en otras líneas celulares de cáncer colorrectal y en muestras tumorales de pacientes antes y después del tratamiento.
Los autores también determinaron que cetuximab condujo a un aumento en la abundancia de polimerasas de ADN propensas a errores, que tienen más probabilidades de cometer errores al replicar material genético, y una disminución posterior en la expresión de genes que codifican polimerasas de alta fidelidad. Y el tratamiento de hecho condujo a un aumento en los marcadores de daño en el ADN ya cambios en los genomas de las células de cáncer colorrectal: tanto un aumento en las mutaciones como en la inestabilidad genómica. El fármaco también desencadenó una respuesta de estrés, que ocurre en las bacterias que activan la mutagénesis para escapar de la erradicación de los antibióticos.
Aquí hay evidencia encantadora. . . de mutabilidad que probablemente es inducida por el estrés, dice Susan Rosenberg de Baylor College of Medicine. Ella no participó en el estudio actual, pero ha estudiado las fuerzas moleculares que inducen este tipo de mutagénesis en bacterias. Una importante pregunta abierta o un conjunto de ellas tiene que ver con cómo se regula todo esto, dice ella. ¿Qué hace que suceda? ¿Cuál es la respuesta al estrés o las respuestas al estrés que la controlan?
Russo está de acuerdo en que comprender mejor cómo se adaptan las células durante el tratamiento es el siguiente paso y es esencial para trasladar el trabajo a la clínica. Encontrar el mecanismo nos permitiría finalmente encontrar nuevos éxitos farmacológicos, dice, abriendo la posibilidad de detener o retrasar esta mutabilidad adaptativa y, por lo tanto, retrasar la aparición de resistencia secundaria.
M. Russo et al., Mutabilidad adaptativa de los cánceres colorrectales en respuesta a terapias dirigidas, Ciencia, doi:10.1126/science.aav4474, 2019.
Abby Olena es una periodista independiente que vive en Carolina del Norte. Encuéntrala en Twitter @abbyolena.