Las células cancerosas rompen su propio ADN para defenderse de la radiación
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La radiación inflige un gran daño en el ADN de las células. Para muchas células, el daño es demasiado complejo para repararlo, y las células mueren, lo que hace que la radioterapia sea un tratamiento contra el cáncer de primera línea. Sin embargo, algunas células tumorales son resistentes a la radiación: reparan el daño infligido y sobreviven. Una nueva investigación, publicada hoy en Science, encuentra que las células tumorales ganan tiempo para estas reparaciones al autoinfligirse daños más pequeños y fáciles de reparar en su ADN, ampliando la ventana en la que pueden reparar el daño más extenso infligido por la radiación.
El estudio presenta un hallazgo intrigante y esencialmente inesperado de que las células tumorales tienen la capacidad de promover una onda secundaria de roturas de hebras en respuesta al estrés, como la radiación ionizante, David Gewirtz , un farmacólogo de la Virginia Commonwealth University que no participó en el estudio, le dice a The Scientist en un correo electrónico. Los miembros de su propio laboratorio también habían observado tales rupturas, escribe, pero no pudieron determinar su origen. Los autores identifican al culpable como ADNasa activada por caspasa (CAD). . . . Si las roturas de ADN autoinfligidas por CAD podrían contribuir a varios fenotipos de resistencia representa claramente una pregunta fundamental que, en última instancia, podría generar nuevas estrategias terapéuticas.
Las células normales, no cancerosas, se protegen del daño por radiación a través de un mecanismo que les ayuda a evitar división cuando los cromosomas se enredan o se rompen. Si la célula madre se daña, las dos células hijas heredarán el daño, y eso no es sostenible a largo plazo. Esto es algo que las células cancerosas también deben evitar, dice Claus Storgaard Srensen, biólogo del cáncer de la Universidad de Copenhague y coautor del estudio. estudio actual. En las células cancerosas, sin embargo, este mecanismo suele ser disfuncional. Los investigadores querían comprender cómo las células cancerosas evitan la división celular después de la radiación.
A partir de un análisis con células cancerosas de huesos humanos, CAD surgió como un jugador potencial en este proceso. Ya se sabía que CAD rompía el ADN durante la muerte celular apoptótica. Después de irradiar las líneas celulares de cáncer humano, los investigadores observaron muescas misteriosas en el ADN de las células tratadas, daños sobre los que se había escrito en algunos estudios de campo ocultos, dice Srensen. No se trataba de roturas completas ni de otros daños graves, sino de roturas de una sola hebra que surgían entre 12 y 18 horas después de la radiación.
Srensen y sus colegas descubrieron que estas muescas dependían de la actividad de CAD. Cuando el equipo eliminó la actividad enzimática de CAD, las células se volvieron más sensibles a la radiación. Las células que carecen de CAD también entraron en mitosis prematuramente. Además, en ratones en los que se habían implantado tumores humanos, las células CAD de tipo salvaje continúan proliferando después de la radiación, mientras que los tumores deficientes en CAD experimentan lo que es en gran medida un estado prolongado de detención del crecimiento en respuesta a la radiación, escribe Gewirtz. Esto es consistente con la premisa de que las rupturas inducidas por CAD brindan una ventaja de supervivencia.
Srensen sugiere que CAD les da a las células tiempo para reparar el daño por radiación antes de dividirse. Tal vez la CAD esté produciendo estas lesiones fáciles de reparar que podrían funcionar como una señal de parada para las células cancerosas, que las células cancerosas imponen la parada justo antes de la mitosis, de modo que la célula madre esté protegida de dividirse con daños por radiación difíciles de reparar. Estas lesiones simples se reparan de forma continua y rápida mientras la célula madre está terminando la reparación de las lesiones complicadas.
La actividad de las CAD suele estar controlada por caspasas, enzimas que facilitan la apoptosis. Sin embargo, los autores encuentran que la inhibición química de la actividad de la caspasa no detiene la formación de cortes en el ADN. En cambio, CAD todavía está físicamente asociado con su inhibidor ICAD. CAD, por lo que podemos decir, se mueve con el modulador que lo mantiene a raya. Así es como probablemente las células cancerosas puedan controlarlo y explotarlo, dice Srensen. Una vía apoptótica en toda regla. . . eso no es realmente necesario para esta respuesta.
Lo novedoso es que encontraron que en lugar de la escisión de ICAD mediada por caspasa, que conduce a la liberación y activación de CAD, el complejo binario en sí es reclutado para los sitios de daño en el ADN y luego causa un daño secundario, dice Chuan-Yuan Li, biólogo del cáncer en el Centro Médico de la Universidad de Duke que no participó en el estudio. complejo en sí mismo para tener esta función.
Li dice que le hubiera gustado ver pruebas más estrictas de que las roturas de un solo hilo inducidas por CAD son responsables de la protección contra la radiación. En el artículo, los investigadores informan que las células cancerosas que carecen de CAD muestran una mayor radiosensibilidad y reducen el crecimiento de colonias después de la radiación. El crecimiento de colonias puede explicarse por efectos alternativos, ya que se necesitan de una semana a 10 días para que ocurra, dice Li. No sabemos si se trata de una inestabilidad genética a largo plazo o si la hebra se rompe a corto plazo.
Los autores han desarrollado inhibidores de CAD y están probando qué podría significar la inhibición de CAD para la terapia contra el cáncer. Si bien las células cancerosas se vuelven más sensibles al daño por radiación después de la inhibición de CAD, este efecto no se observa en las células normales. Si inhibimos la CAD en las células cancerosas que han secuestrado la enzima y la usamos para un propósito diferente, podemos hacer que las células cancerosas sean selectivamente más sensibles a la radiación, dice Srensen. Además, Srensen cree que la inhibición de CAD se puede utilizar para hacer que los tumores sean más visibles para el sistema inmunitario. Empujar las células irradiadas a la división ayuda a evocar y mostrar nuevos antígenos y fortalecer la señalización inmunitaria, dice, dando a las células inmunitarias nuevos objetivos para el ataque.